La nueva innovación permite a los científicos crear redes vasculares exquisitamente entrelazadas que imitan los conductos naturales del cuerpo para la sangre, el aire, la linfa y otros fluidos vitales.
La investigación aparece en la portada del número de esta semana de Science. Incluye una prueba de principio visualmente impactante: un modelo de hidrogel de un saco de aire que imita al pulmón y en el que las vías respiratorias suministran oxígeno a los vasos sanguíneos circundantes. También se informa de los experimentos para implantar en ratones construcciones bioimpresas que contienen células hepáticas.
El trabajo fue dirigido por los bioingenieros Jordan Miller, de la Universidad de Rice, y Kelly Stevens, de la Universidad de Washington (UW), y contó con 15 colaboradores de Rice, UW, Universidad de Duke, Universidad de Rowan y Nervous System, una empresa de diseño de Somerville (Massachusetts).
«Uno de los mayores obstáculos a la hora de generar sustitutos tisulares funcionales ha sido nuestra incapacidad para imprimir la compleja vasculatura que puede suministrar nutrientes a los tejidos densamente poblados», dijo Miller, profesor adjunto de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería Brown de Rice. «Además, nuestros órganos contienen redes vasculares independientes, como las vías respiratorias y los vasos sanguíneos del pulmón o los conductos biliares y los vasos sanguíneos del hígado. Estas redes interpenetradas están física y bioquímicamente entrelazadas, y la propia arquitectura está íntimamente relacionada con la función del tejido. La nuestra es la primera tecnología de bioimpresión que aborda el reto de la multivascularización de forma directa y exhaustiva».
Stevens, profesor adjunto de bioingeniería en la Facultad de Ingeniería de la UW, profesor adjunto de patología en la Facultad de Medicina de la UW e investigador del Instituto de Medicina de Células Madre y Medicina Regenerativa de la UW, dijo que la multivascularización es importante porque la forma y la función suelen ir de la mano.
«La ingeniería de tejidos ha luchado con esto durante una generación», dijo Stevens. «Con este trabajo ahora podemos preguntarnos mejor: ‘Si podemos imprimir tejidos que se parecen y ahora incluso respiran más a los tejidos sanos de nuestro cuerpo, ¿se comportarán también funcionalmente más como esos tejidos?’. Se trata de una pregunta importante, ya que el funcionamiento de un tejido bioimpreso influirá en el éxito que tenga como terapia».
El objetivo de bioimprimir órganos sanos y funcionales está impulsado por la necesidad de trasplantes de órganos. Sólo en Estados Unidos hay más de 100.000 personas en lista de espera para un trasplante, y los que acaban recibiendo los órganos de un donante se enfrentan a toda una vida de medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo del órgano. La bioimpresión ha despertado un gran interés en la última década porque, en teoría, podría resolver ambos problemas al permitir a los médicos imprimir órganos de sustitución a partir de las propias células del paciente. Un día se podría utilizar un suministro de órganos funcionales para tratar a millones de pacientes en todo el mundo.
«Prevemos que la bioimpresión se convertirá en un componente importante de la medicina en las próximas dos décadas», dijo Miller.
«El hígado es especialmente interesante porque realiza unas alucinantes 500 funciones, probablemente la segunda después del cerebro», dijo Stevens. «La complejidad del hígado significa que actualmente no hay ninguna máquina o terapia que pueda sustituir todas sus funciones cuando falla». Los órganos humanos bioimpresos podrían suministrar algún día esa terapia».
Para afrontar este reto, el equipo creó una nueva tecnología de bioimpresión de código abierto denominada «aparato de estereolitografía para la ingeniería de tejidos», o SLATE. El sistema utiliza la fabricación aditiva para fabricar hidrogeles blandos capa a capa.
Las capas se imprimen a partir de una solución líquida de pre-hidrogel que se convierte en un sólido cuando se expone a la luz azul. Un proyector de procesamiento de luz digital hace brillar la luz desde abajo, mostrando cortes secuenciales en 2D de la estructura en alta resolución, con tamaños de píxel que van de 10 a 50 micras. Una vez solidificada cada capa, un brazo elevado eleva el gel 3D en crecimiento lo suficiente para exponer el líquido a la siguiente imagen del proyector. La idea clave de Miller y Bagrat Grigoryan, estudiante de posgrado de Rice y coautor principal del estudio, fue la adición de colorantes alimentarios que absorben la luz azul. Estos fotoabsorbentes limitan la solidificación a una capa muy fina. De este modo, el sistema puede producir geles biocompatibles, blandos y con base de agua, con una intrincada arquitectura interna en cuestión de minutos.
Las pruebas de la estructura que imita el pulmón demostraron que los tejidos eran lo suficientemente resistentes como para evitar que estallaran durante el flujo sanguíneo y la «respiración» pulsátil, una entrada y salida rítmica de aire que simulaba las presiones y frecuencias de la respiración humana. Las pruebas revelaron que los glóbulos rojos podían absorber oxígeno al fluir por una red de vasos sanguíneos que rodeaban el saco de aire «respiratorio». Este movimiento de oxígeno es similar al intercambio de gases que se produce en los sacos de aire alveolar del pulmón.
Para diseñar la estructura más complicada que imita al pulmón, que aparece en la portada de Science, Miller colaboró con los coautores del estudio, Jessica Rosenkrantz y Jesse Louis-Rosenberg, cofundadores de Nervous System.
«Cuando fundamos Nervous System fue con el objetivo de adaptar algoritmos de la naturaleza a nuevas formas de diseñar productos», dijo Rosenkrantz. «Nunca imaginamos que tendríamos la oportunidad de recuperar eso y diseñar tejidos vivos».
En las pruebas de implantes terapéuticos para enfermedades hepáticas, el equipo imprimió en 3D tejidos, los cargó con células hepáticas primarias y los implantó en ratones. Los tejidos tenían compartimentos separados para los vasos sanguíneos y las células hepáticas y se implantaron en ratones con lesiones hepáticas crónicas. Las pruebas mostraron que las células hepáticas sobrevivieron a la implantación.
Miller dijo que el nuevo sistema de bioimpresión también puede producir características intravasculares, como válvulas bicúspides que permiten que el fluido fluya en una sola dirección. En los seres humanos, las válvulas intravasculares se encuentran en el corazón, en las venas de las piernas y en redes complementarias como el sistema linfático, que no tienen una bomba que impulse el flujo.
«Con la adición de la estructura multivascular e intravascular, estamos introduciendo un amplio conjunto de libertades de diseño para la ingeniería de tejidos vivos», dijo Miller. «Ahora tenemos la libertad de construir muchas de las intrincadas estructuras que se encuentran en el cuerpo».
Miller y Grigoryan están comercializando aspectos clave de la investigación a través de una empresa emergente con sede en Houston llamada Volumetric. La empresa, a la que Grigoryan se ha incorporado a tiempo completo, está diseñando y fabricando bioimpresoras y biotintas.
Miller, defensor desde hace tiempo de la impresión 3D de código abierto, dijo que todos los datos fuente de los experimentos del estudio publicado en Science son de libre acceso. Además, todos los archivos imprimibles en 3D necesarios para construir el aparato de impresión estereolitográfica están disponibles, al igual que los archivos de diseño para imprimir cada uno de los hidrogeles utilizados en el estudio.
«Poner a disposición los archivos de diseño de los hidrogeles permitirá a otros explorar nuestros esfuerzos aquí, incluso si utilizan alguna tecnología de impresión 3D futura que no existe hoy en día», dijo Miller.
Miller dijo que su laboratorio ya está utilizando las nuevas técnicas de diseño y bioimpresión para explorar estructuras aún más complejas.
«Sólo estamos al principio de nuestra exploración de las arquitecturas que se encuentran en el cuerpo humano», dijo. «Todavía nos queda mucho por aprender».
Entre los coautores del estudio se encuentran Samantha Paulsen, Daniel Sazer, Alexander Zaita, Paul Greenfield, Nicholas Calafat y Anderson Ta, de Rice; Daniel Corbett, Chelsea Fortin y Fredrik Johansson, de la UW; John Gounley y Amanda Randles, de Duke; y Peter Galie, de Rowan.
El trabajo fue apoyado por la Robert J. Kleberg, Jr. y Helen C. Kleberg, la Fundación John H. Tietze, la Fundación Nacional de la Ciencia (1728239, 1450681 y 1250104), los Institutos Nacionales de la Salud (F31HL134295, DP2HL137188, T32EB001650, T32GM095421 y DP5OD019876) y los Consorcios de la Costa del Golfo.
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