El hipoaldosteronismo y el hipoadrenalismo provocan una acidosis metabólica al causar una pérdida renal de sodio al interferir con el canal ENaC, así como al perjudicar la amoniagénesis renal y disminuir la secreción de cloruro.
La acidosis tubular renal tipo 4 es una entidad que puede resultar de una interrupción de las acciones de la aldosterona en cualquier fase, así como de mutaciones en las proteínas reguladoras de la función de reabsorción de sodio potasio y cloruro (y que se manifiestan como una serie de raros trastornos mendelianos).
La influencia de la aldosterona en el manejo renal del cloruro de sodio y el potasio
El túbulo contorneado distal contiene el cotransportador de sodio-cloruro sensible a la tiazida, que es en realidad una proteína activada por la aldosterona. Esta desempeña un papel importante en el transporte tanto de sodio como de cloruro fuera del lumen; su acción es neutra en términos de diferencia iónica fuerte (ya que tanto un anión como un catión son devueltos a los fluidos corporales).
Otro actor importante bien conocido en el manejo del sodio es el canal de sodio epitelial que responde a la aldosterona (ENaC). Normalmente, en presencia de aldosterona, este canal se abre para permitir la reabsorción de sodio en las células principales del conducto colector cortical, devolviendo así un catión fuerte a los fluidos corporales.
La extracción de sodio del lumen permite la excreción de potasio en el lumen por el canal ROMK, en un intercambio de cationes. De nuevo, todo esto ocurre en la célula principal, y tanto la actividad del ENaC como del ROMK está regulada por los receptores de aldosterona.
Mecanismo de la acidosis tubular renal de tipo 4
Hay varios mecanismos de hiperpotasemia y acidosis metabólica en este grupo heterogéneo de trastornos. Los principales papeles en la patogénesis los desempeña una disminución de la excreción renal de amoníaco y el aumento de la reabsorción paracelular de cloruro que se deriva de ello.
El papel de la hiperpotasemia en el deterioro de la eliminación del amoníaco renal
En la literatura clásica, se habla mucho del grado de deterioro de la amoniagénesis renal por la hiperpotasemia, y de cómo ésta disminuye la excreción de H+. Por supuesto, la relevancia de la excreción de H+ y NH3 es mínima – después de todo, el agua dulce es una fuente casi infinita de iones H+. El objetivo de excretar NH4+ es tener un catión débil para excretar junto con el cloruro, para no desperdiciar el sodio y el potasio.
Ahora, el deterioro de la amoniagénesis renal puede verse en términos de su influencia en la excreción de cloruro. La consecuencia de un amoníaco urinario bajo es la retención de cloruro y la disminución de la diferencia de iones fuertes. Esta disminución de la tasa de generación de amoníaco se ha atribuido a la hiperpotasemia. Esto puede demostrarse, al menos en las ratas. El principal defecto parece deberse a la capacidad medular disminuida de concentrar el amonio en sus fluidos intersticiales. Recordemos que el amonio excretado en el túbulo proximal se reabsorbe en la rama ascendente gruesa como parte de un mecanismo de multiplicación a contracorriente que concentra el amonio en la médula renal. El amoníaco altamente concentrado se excreta entonces en los conductos colectores medulares. Se ha demostrado que la hiperpotasemia interfiere con el mecanismo de concentración de amoníaco al interferir con la reabsorción de amonio en el limbo ascendente grueso. La labor de reabsorción de amonio corresponde al famoso cotransportador Na+/K+/2Cl- relacionado con la frusemida, por cuyos servicios compiten el potasio y el amoníaco.
Así que; la disminución de la reabsorción de amoníaco conduce a la disminución de la concentración de amoníaco y, por tanto, a la disminución de los niveles de amoníaco en el lumen del túbulo contorneado distal. Esta es la última serie de uniones en hueco que son permeables al cloruro (ya que se sabe que las uniones en hueco del conducto colector cortical están bastante cerradas a todo, incluido el cloruro). La disminución de los niveles de amoníaco aquí es un eco de la disminución de los niveles de cloruro. No hay excreción de cloruro sin excreción de amonio.
Más abajo, en el conducto colector cortical, el transporte paracelular de cloruro es ahora imposible. En condiciones normales, las acciones del canal ENaC darían lugar aquí a la reabsorción de sodio. Del mismo modo, el canal de potasio ROMK excretaría potasio en el lumen.
Ahora, consideremos lo que puede ocurrir si los receptores de aldosterona no se activan. La extracción de sodio del lumen tubular disminuiría en gran medida; por lo tanto, la secreción de potasio disminuiría en gran medida porque la diferencia de potencial eléctrico motriz ha desaparecido. El potasio se queda dentro y el sodio se queda fuera, lo que es esencialmente una descripción de una sola frase de las anomalías electrolíticas en el hipoaldosteronismo.
Por último, cualquier cloruro presente en el lumen del conducto colector cortical queda expuesto a la actividad del intercambiador de cloruro-bicarbonato kAE1, que puede aumentar la retención de cloruro aún más (de forma similar a su papel en la patogénesis de la acidosis tubular renal de tipo 1 (distal)).
De este modo, se puede resumir diciendo que la acidosis tubular de tipo 4 es una condición en la que múltiples mecanismos conspiran para disminuir la capacidad renal de excreción de cloruro, interfiriendo con la excreción de amonio.
Las causas de la acidosis tubular renal de tipo 4
Son legión. Basta con ver este confuso diagrama:
Falta de secreción de renina por inhibición de la síntesis
- Diabetes y nefropatía diabética – por disminución de la conversión de prorenina en renina
- Los AINE por disminución de la secreción de renina (por algún tipo de efecto relacionado con la inhibición de las prostaglandinas-.efecto relacionado con la inhibición de la prostaglandina)
Falta de secreción de renina debido a la destrucción de las células yuxtaglomerulares
- Glomerulonefritis
- Nefritis intersticial relacionada con los AINE
- Nefropatía diabética
Se puede tener un defecto de secreción de renina, dando lugar a una disminución de la secreción de aldosterona.. Dado que las células yuxtaglomerulares la secretan, se puede suponer que algún tipo de daño catastrófico en el glomérulo daría lugar a una secreción disminuida de renina. Esto puede ocurrir de forma aguda, como en el caso de la glomerulonefritis aguda o la nefritis intersticial inducida por AINE, o de forma crónica, como en el caso de la nefropatía diabética.
Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina-2
Estos fármacos de primera línea para la insuficiencia cardíaca son probablemente los responsables de una proporción masiva de ATR de tipo 4 no reconocida.
Al bloquear estos fármacos las acciones de la angiotensina-2, también se inhibe la liberación de aldosterona. Aunque esto parece ocurrir hasta en un 10% de los pacientes externos, parece que hay que tener algunos factores de riesgo para que se convierta en un problema. Extrañamente, la heparina puede bloquear los receptores de angiotensina-2 – específicamente en la zona glomerulosa secretora de aldosterona. Parece que con el uso prolongado de heparina la zona glomerulosa puede realmente atrofiarse.
Disminución de la secreción de aldosterona
- Hipoaldosteronismo primario o insuficiencia suprarrenal primaria
- Hipoaldosteronismo secundario (debido a la supresión por esteroides exógenos)
- AINE
- Enfermedad crítica (porque la crisisrelacionadas con la hipersecreción de ACTH hacen que las glándulas suprarrenales desvíen su función sintética a la producción de cortisol, olvidándose de la aldosterona)
Mal funcionamiento del receptor de la aldosterona
- Inhibidores de la calcineurina, p. ej. tacrolimus y ciclosporina
- Espironolactona y eplrenona
Bloqueo de los canales de sodimia del ENaC
- Amilorida, triamtereno
- Trimetoprima
Manejo de la acidosis tubular renal tipo 4
Esto, a pesar de las muchas causas, es razonablemente sencillo.
Si el paciente ha sido intoxicado con una droga que es factible dejar, uno gasta poca energía intelectual en dejar esa droga. Sin embargo, si no se puede suspender el fármaco, o si existe una etiología no relacionada con el fármaco, se pueden complementar las reservas de aldosterona del paciente con un mineralocorticoide sintético como la fludrocortisona.