Aflibercept

Aflibercept es un receptor señuelo soluble que se une al factor de crecimiento endotelial vascular-A (VEGF-A), al VEGF-B y al factor de crecimiento placentario (PIGF) con mayor afinidad que los receptores nativos del organismo. Se denomina receptor señuelo ya que el VEGF no se une a sus receptores originales y se une por error a aflibercept, reduciendo así la actividad del VEGF.

El VEGF-A es una proteína de señalización bioquímica que promueve la angiogénesis en todo el cuerpo y en el ojo. Al disminuir la activación del VEGF-A de sus receptores nativos, aflibercept reduce el posterior crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

El VEGF es un miembro de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). La familia de genes del VEGF está formada por el VEGF-A, el VEGF-B, el VEGF-C, el VEGF-D y el factor de crecimiento placentario (PlGF), localizados en el cromosoma 6p12. La unión del VEGF con sus receptores provoca la proliferación de células endoteliales y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, por lo que desempeña un papel fundamental en la angiogénesis. El crecimiento y el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos son procesos extremadamente complejos y coordinados que requieren una cascada de activaciones de los receptores. En esta cascada, el VEGF representa un paso inicial y crítico que limita el ritmo de la angiogénesis fisiológica. El papel crítico del VEGF en la angiogénesis puede verse en el hecho de que la pérdida de un solo alelo del VEGF puede dar lugar a una vascularización defectuosa.

Hay nueve isoformas de VEGF-A: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 y VEGF206. La isoforma más abundante en el ojo es el VEGF165. El VEGF165 es una glicoproteína homodimérica de 45 kDa, secretada y unida a la superficie celular en una fracción significativa. El VEGF activa las células endoteliales mediante la unión de los receptores de células endoteliales VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (KDR), que a su vez activan cascadas de transducción de señales intracelulares. Se cree que el VEGFR-2 es el principal responsable de la señalización del VEGF en la angiogénesis.

Se ha comprobado que los niveles de VEGF-A son elevados en el vítreo de pacientes con degeneración macular asociada a la edad (húmeda) neovascular, edema macular diabético y oclusión venosa de la retina. La neovascularización coroidea (NVC) en la DMAE puede ser instigada por varios acontecimientos, como la acumulación de subproductos metabólicos lipídicos, el estrés oxidativo, la reducción del flujo sanguíneo coriocapilar y las alteraciones de la membrana de Bruch. Se ha demostrado que la hipoxia induce la transcripción del gen VEGF. Como respuesta al estrés metabólico, el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y el tejido retiniano producen diversos factores, en particular el VEGF, que inducen la proliferación de las NVC. Se ha demostrado que el VEGF es un quimioatrayente para los precursores de las células endoteliales, lo que provoca la NVC en modelos de ratón. El VEGF también impide la apoptosis de las células endoteliales. Además, el VEGF promueve la producción de metaloproteinasas por parte de las células endoteliales, lo que provoca una degradación del tejido que facilita la invasión de nuevos vasos. El VEGF es un potente agonista de la permeabilidad vascular, que provoca fugas vasculares y edema macular. El factor de crecimiento placentario (PIGF) puede actuar de forma sinérgica con el VEGF, contribuyendo a la inflamación vascular y a la infiltración de leucocitos. Se cree que el VEGF provoca un aumento de la permeabilidad vascular mediante la formación de fenestraciones en el endotelio microvascular. Además, se ha demostrado que el VEGF regula al alza la adhesión de leucocitos a la ICAM-1 en ratones, promoviendo así la permeabilidad vascular y la no perfusión capilar. Sobre esta base, la inhibición de la actividad del VEGF es fundamental para el tratamiento del edema macular y la prevención de la no perfusión capilar progresiva, especialmente en la retinopatía diabética y la oclusión venosa de la retina.

Mecanismo de acción

Aflibercept es una proteína de fusión de 115 kDa. Consiste en una columna vertebral de IgG fusionada con secuencias extracelulares del receptor de VEGF humano VEGFR1 y VEGFR2. Como receptor señuelo soluble, se une al VEGF-A con mayor afinidad que sus receptores naturales. En un modelo experimental, la constante de disociación de aflibercept (Kd, inversamente relacionada con la afinidad de unión) para el VEGF-A165 fue de 0,49 pM, en comparación con 9,33 pM y 88,8 pM para los VEGFR1 y VEGFR2 nativos experimentales, respectivamente. La alta afinidad del aflibercept por el VEGF impide la posterior unión y activación de los receptores nativos del VEGF. La reducción de la actividad del VEGF conduce a una disminución de la angiogénesis y de la permeabilidad vascular. La inhibición del PIGF y del VEGF-B también puede contribuir al tratamiento de las enfermedades angiogénicas. El PIGF se ha asociado a la angiogénesis y puede estar elevado en múltiples afecciones, como la DMAE húmeda. La sobreexpresión de VEGF-B se ha relacionado recientemente con la ruptura de la muralla sanguínea-retiniana-angiogénesis retiniana.Así, la inhibición de VEGF-A, VEGF-B y PIGF puede contribuir a la eficacia de aflibercept.

Aflibercept tiene una acción de unión única y se une a ambos lados del dímero de VEGF, formando un complejo inerte 1:1, también denominado trampa de VEGF. Además, aflibercept es el único fármaco de su clase que se une a PIGF-2.

Indicación de uso

Oftalmología

El aflibercept intravítreo inyectable (EYLEA®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc) fue aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (húmeda) tras dos grandes ensayos clínicos. Desde entonces, también se ha aprobado para el edema macular tras la oclusión venosa de la retina (OVR), el edema macular diabético (EMD) y, más recientemente, para la retinopatía diabética (RD) en pacientes con EMD.

Oncología

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, desarrollado en colaboración con Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) en combinación con 5-flourouracilo, leucovorina, irinotecán-(FOLFIRI), está indicado para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) resistente a un régimen que contenga oxaliplatino o que haya progresado tras él. Ziv-aflibercept contiene la misma proteína (fármaco activo) que aflibercept, pero está formulado específicamente para ser inyectado en forma de infusión intravenosa. El ziv-aflibercept no está destinado al uso oftálmico, ya que la osmolaridad del preparado de ziv-aflibercept es significativamente mayor que la de la inyección intravítrea de aflibercept. Sin embargo, ziv-aflibercept intravítreo se ha utilizado con éxito para múltiples afecciones oculares con un perfil de seguridad aceptable.

Inyección intravítrea de aflibercept: Dosificación, administración y preparación

La dosis aprobada de aflibercept intravítreo inyectable (IAI) es de 2,0 mg en 0,05 ml. El régimen y la frecuencia de dosificación recomendados varían según la indicación de la enfermedad:

• Degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada con la edad (DMAE) – La dosis recomendada para aflibercept es de 2 mg (0,05 mL o 50 microlitros) administrados mediante inyección intravítrea cada 4 semanas (mensual) durante las primeras 12 semanas (3 meses), seguida de 2 mg (0,05 mL) mediante inyección intravítrea una vez cada 8 semanas (2 meses).
• Edema macular tras oclusión venosa de la retina (OVR) – La dosis recomendada para aflibercept es de 2 mg (0,05 mL o 50 microlitros) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas (mensual)
• Edema macular diabético (EMD) y retinopatía diabética (RD) en pacientes con EMD- La dosis recomendada para aflibercept es de 2 mg (0.05 mL o 50 microlitros) administrados mediante inyección intravítrea cada 4 semanas (mensual) durante las primeras 5 inyecciones, seguido de 2 mg (0,05 mL) mediante inyección intravítrea una vez cada 8 semanas (2 meses).

Aflibercept se administra normalmente mediante inyecciones intravítreas transconjuntivales en el segmento posterior a través de la pars plana.

Aflibercept se suministra en un vial de vidrio estéril de un solo uso de 3 ml. Está diseñado para administrar 0,05 mL de 40 mg/mL. Debe refrigerarse a 2-8 grados C. No debe congelarse ni utilizarse más allá de la fecha indicada en la etiqueta del cartón y del envase.

Revisión de datos de ensayos pivotales en oftalmología

Degeneración macular asociada a la edad (neovascular con NVC) – VIEW 1 y VIEW 2 fueron dos estudios de fase 3 prospectivos, multicéntricos, con doble enmascaramiento, aleatorizados, de grupos paralelos y controlados activamente, que evaluaron la eficacia y la seguridad de varias dosis y regímenes de dosificación de IAI en comparación con ranibizumab en un paradigma de no inferioridad en la DMAE húmeda. En total, se aleatorizaron 2.457 pacientes en los dos ensayos. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que mantuvieron la visión (definida como una pérdida de menos de 15 letras ETDRS) con respecto al valor inicial a las 52 semanas. Los pacientes fueron seguidos durante 96 semanas. La tabla 1 resume los principales resultados de eficacia de VIEW 1 y VIEW 2.

Eventos adversos

Hasta la semana 96 de los estudios VIEW 1 y VIEW 2, los eventos adversos oculares más frecuentes (>10% de los pacientes para la población general del estudio) fueron hemorragia conjuntival, dolor ocular, hemorragia retiniana y reducción de la agudeza visual. Los acontecimientos adversos no oculares graves más frecuentes (>1% de los pacientes de la población total del estudio) fueron caídas, neumonía, infarto de miocardio y fibrilación auricular. La incidencia de eventos tromboembólicos arteriales (ATEs) según los criterios de la Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) fue del 3,2% para los pacientes que recibieron ranibizumab y del 3,3% para los pacientes que recibieron IAI. En general, los acontecimientos adversos fueron poco frecuentes y se produjeron con tasas similares en todos los grupos de tratamiento.

Edema Macular Diabético (EMD) – VIVID y VISTA fueron dos estudios de fase 3 prospectivos, multicéntricos, doblemente enmascarados, aleatorizados y controlados por láser que evaluaron la eficacia y seguridad de IAI en comparación con el láser en pacientes con EMD. En total, 872 pacientes fueron aleatorizados en los dos ensayos. El criterio de valoración primario de VIVID y VISTA fue el cambio medio desde el punto de partida de la AVC en la semana 52, medido por la puntuación de letras ETDRS. Los pacientes fueron seguidos durante un total de 148 semanas. La tabla 2 resume los resultados clave de eficacia de los dos estudios.

Eventos adversos

Las reacciones adversas más comunes, que ocurrieron en > el 10% de los pacientes que recibieron IAI hasta la semana 100, fueron hemorragia conjuntival, catarata y dolor ocular. La incidencia de los EAE no oculares fue ligeramente superior para algunos acontecimientos en el grupo combinado de IAI (por ejemplo, anemia y accidente cerebrovascular), y para otros en el grupo de láser (por ejemplo, infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardíaca aguda), sin tendencia general aparente. Los eventos tromboembólicos arteriales definidos por los criterios de la APTC se produjeron en tasas similares en los grupos de tratamiento con IAI y en el grupo de control con láser.

Retinopatía diabética (RD) en pacientes con EMD – En los ensayos VIVID y VISTA, se evaluó la puntuación de la gravedad de la retinopatía diabética (DRSS) de los pacientes al inicio y aproximadamente cada 6 meses a partir de entonces durante la duración del estudio. La proporción de pacientes que experimentaron una mejora de > 2 pasos en la DRSS a las 100 semanas se incluyó como criterio de valoración secundario de los estudios. En VIVID, el 29,3% de los pacientes mejoraron al menos 2 pasos en la ETDRS-DRSS desde el inicio con la administración de IAI 2 mg q4 semanas y el 32,6% con la administración de IAI 2 mg q8 semanas, en comparación con el 8,2% en el grupo de control con láser. En VISTA, el 37,1% de los pacientes mejoraron al menos 2 pasos en la ETDRS-DRSS desde el inicio con la administración de Q4 semanas y el 37,1% con la administración de Q8 semanas, en comparación con el 15,6% en el grupo de control de láser.

Edema macular por oclusión venosa de la retina (OVR)

Edema macular por OVR central (OVCR) – COPERNICUS y GALILEO fueron dos estudios de fase 3 prospectivos, multicéntricos, con doble enmascaramiento, aleatorizados y controlados por simulacro que evaluaron la eficacia y seguridad de IAI mensual (2 mg q4 semanas) en comparación con simulacro en pacientes con OVCR. En total, 361 pacientes fueron asignados al azar en los dos ensayos. El criterio de valoración primario fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de AVC en la semana 24. La tabla 3 resume los resultados de eficacia clave de los dos ensayos.

Eventos adversos

Hasta la semana 52 en COPERNICUS, los eventos adversos oculares más comunes en el brazo de IAI fueron hemorragia conjuntival, dolor ocular y maculopatía. El acontecimiento adverso ocular más común en el brazo simulado/IAI hasta la semana 52 fue el aumento de la presión intraocular. Hasta la semana 24 en GALILEO, los efectos adversos oculares más frecuentes notificados en los ojos tratados con IAI fueron dolor ocular, aumento de la PIO y hemorragia conjuntival. Desde la semana 24 hasta la semana 52 en GALILEO, el empeoramiento del edema macular, el aumento de la PIO y la reducción de la agudeza visual fueron los acontecimientos adversos oculares más comunes. En la semana 52 en COPERNICUS, la hipertensión y la infección del tracto respiratorio superior fueron los acontecimientos adversos no oculares más comunes en ambos brazos del estudio, mientras que en GALILEO, la nasofaringitis fue el acontecimiento adverso no ocular más común en la semana 52 en ambos brazos del estudio. Los acontecimientos arteriotromboembólicos definidos por la APTC fueron poco frecuentes y se produjeron con frecuencias similares en los brazos de IAI y simulado hasta la semana 52 tanto en COPERNICUS como en GALILEO.

Edema macular debido a OVR de rama (OVR) – VIBRANT fue un estudio de fase 3 prospectivo, multicéntrico, doblemente enmascarado, aleatorizado y controlado por láser que evaluó la eficacia y seguridad de IAI mensual (2 mg q4 semana) en comparación con láser en pacientes con OVR. En total, se asignaron al azar 183 pacientes. El criterio de valoración principal de VIBRANT fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras ETDRS en BCVA en la semana 24. La tabla 4 resume los resultados clave de eficacia en la semana 24 y en la semana 52 del ensayo VIBRANT.

Eventos adversos

Hasta la semana 52, el evento adverso ocular más común en los grupos de tratamiento con IAI y láser fue la hemorragia conjuntival. La tasa de EAS no oculares fue mayor en el grupo de IAI en comparación con el grupo de control de láser. La neumonía, la anemia y la deshidratación fueron los únicos acontecimientos adversos graves que se produjeron en dos o más pacientes en cualquiera de los grupos del estudio. En el grupo de control con láser, se produjeron 2 acontecimientos arteriotromboembólicos (ATE) definidos por la APTC, y no se produjo ningún ATE en el grupo de IAI.

Advertencia, seguridad y precauciones en el uso oftálmico

Se han observado tres advertencias y precauciones principales: 1) Se han notificado endoftalmitis y desprendimientos de retina, en raras ocasiones, después de la inyección intravítrea, incluso después de la inyección intravítrea de aflibercept 2) Se han notificado elevaciones agudas de la presión intraocular en los 60 minutos siguientes a la inyección intravítrea, incluso con la inyección intravítrea de aflibercept 3) Se han notificado acontecimientos tromboembólicos arteriales, en raras ocasiones, después de la administración intravítrea de inhibidores del VEGF, incluso con la inyección intravítrea de aflibercept. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (>5%) incluyen hemorragia conjuntival, dolor ocular, cataratas, moscas volantes en el vítreo, aumento de la presión intraocular y desprendimiento del vítreo.

Se ha notificado endoftalmitis bacteriana tras el uso de todos los medicamentos anti-VEGF intravítreos. Grandes revisiones retrospectivas muestran que la tasa de infección con medicamentos anti-VEGF intravítreos está entre el 0,022% y el 0,16%.

Consideraciones y comparaciones

Aflibercept intravítreo, bevacizumab y ranibizumab se utilizan comúnmente para tratar una variedad de enfermedades de la retina. Aquí se enumeran algunas áreas clave de comparación.

Como se ha señalado anteriormente, aflibercept es un receptor señuelo soluble de 115 kDa que se une al VEGF-A y al PIGF con mayor afinidad que sus receptores naturales, inhibiendo la posterior unión y activación de los receptores del VEGF. El bevacizumab y el ranibizumab, por otra parte, son un anticuerpo monoclonal y un fragmento de anticuerpo, respectivamente, que se unen al VEGF soluble e inhiben su unión a los receptores en la superficie de las células endoteliales.

Aflibercept tiene una acción de unión única en comparación con bevacizumab y ranibizumab. Se une a ambos lados del dímero del VEGF, formando un complejo inerte 1:1. El ranibizumab también se une a una sola molécula de VEGF, pero sólo en un lado. El bevacizumab, en cambio, puede unirse a múltiples moléculas de VEGF. Aflibercept es único por su capacidad de unirse a múltiples isoformas de VEGF-A. Una comparación in vitro de estos tres inhibidores del VEGF mostró que aflibercept tiene la mayor afinidad, por un margen significativo (94 veces), por el VEGF-A165. Además, aflibercept fue el único fármaco que se unió a PIGF-2.

La vida media estimada basada en modelos matemáticos mostró que aflibercept tiene una vida media intravítrea de 7,13 días en comparación con la vida media intravítrea de ranibizumab de 4,75 días y de bevacizumab de 8,25 días.

La incidencia de efectos adversos sistémicos graves es poco frecuente con los 3 medicamentos.En concreto, se ha observado que la incidencia de acontecimientos arteriotrombóticos y de muerte es similar para los 3 medicamentos.

Aflibercept se aprobó para uso ocular en 2011. Ranibizumab se aprobó en junio de 2006. El uso fuera de etiqueta de la formulación intravenosa de bevacizumab se compuso para la ruta intravítrea en el tratamiento de trastornos oculares alrededor de mediados de 2005.

Protocolo T: Estudio de eficacia comparativa de aflibercept intravítreo, bevacizumab o ranibizumab para el EMD

El Protocolo T de la Red de Investigación Clínica sobre Retinopatía Diabética (DRCR) es un ensayo clínico aleatorizado de dos años de duración, ensayo clínico multicéntrico de dos años de duración en 89 centros de Estados Unidos que evalúa la seguridad y la eficacia de aflibercept intravítreo, bevacizumab y ranibizumab en pacientes con EMD con afectación central y agudeza visual (AV) de 20/32 a 20/320. Este estudio independiente contó con el apoyo de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), y fue el primer ensayo clínico aleatorio que comparó estos tres medicamentos anti-VEGF en cualquier indicación. En el estudio participaron 660 pacientes. El criterio de valoración principal fue el cambio medio en la agudeza visual con respecto al valor inicial al año.

Los resultados mostraron que los tres medicamentos eran seguros y eficaces. Al año para el criterio de valoración primario, aflibercept intravítreo demostró una mejora significativamente mayor de la agudeza visual en comparación con bevacizumab y ranibizumab, especialmente en los pacientes que presentaban una peor agudeza visual. En este estudio, los subgrupos basados en la agudeza visual se delinearon prospectivamente como 20/40 o mejor y 20/50 o peor (subgrupos predefinidos). En el grupo que presentaba una visión de 20/40 o mejor, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los tres fármacos. En el grupo que presentaba una visión de 20/50 o peor, el aflibercept intravítreo mostró resultados de agudeza visual superiores y estadísticamente significativos, con inyecciones mensuales. En el grupo de aflibercept intravítreo se registraron menos inyecciones (una inyección menos en un año) y tratamientos de fotocoagulación con láser. Se notificaron eventos adversos oculares y sistémicos con frecuencias similares para los 3 grupos (sin diferencias estadísticamente significativas en las métricas clave de seguridad).

Comparación de costes

Una dosis única de aflibercept intravítreo (~1.850 dólares/dosis) es comparable en coste a ranibizumab (~1.950 dólares/dosis para la dosis de 0,5 mg), aunque notablemente más caro que bevacizumab compuesto (~50 dólares/dosis). Sin embargo, el calendario de tratamiento aprobado por la FDA para el aflibercept intravítreo en el EMD y la DMAE indica menos inyecciones a lo largo del tiempo, en comparación con los calendarios de tratamiento aprobados por la FDA para el ranibizumab.

Los tres medicamentos se consideran seguros y eficaces para el tratamiento de la degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada con la edad (DMAE), el edema macular tras la oclusión de la vena retiniana (OVR), el edema macular diabético (EMD) y, más recientemente, la retinopatía diabética (RD) en pacientes con EMD. Los tres medicamentos se utilizan ampliamente en Estados Unidos y en todo el mundo.

Agradecimientos

Autor original: Christian Swinney B.A. y Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Recursos adicionales