A principios de 1988, Walker se unió al reparto de la telenovela diurna de la NBC Santa Barbara, interpretando a Andrea Bedford. Más tarde, ese mismo año, comenzó a aparecer en la televisión en horario de máxima audiencia. Durante la temporada televisiva 1989-90, interpretó a la protagonista femenina de la breve serie policíaca de la NBC True Blue. Más tarde actuó como invitada en Matlock, L.A. Law y Tales from the Crypt. En 1991 protagonizó la película para televisión de la NBC Perry Mason and the Case of the Fatal Fashion en el papel de la hija del personaje de Diana Muldaur. En 1993, protagonizó junto a Billy Campbell la comedia dramática de corta duración de la ABC, Moon Over Miami.
En 1992, Walker interpretó el papel principal femenino junto a Jean-Claude Van Damme en la película de acción de ciencia ficción Soldado Universal, dirigida por Roland Emmerich. Ese mismo año, interpretó a la gruñona compañera de piso de Sheila Kelley en la comedia romántica de Cameron Crowe Solteros. Su primer papel estelar fue en el thriller de 1994 When the Bough Breaks. En 1995, tuvo papeles secundarios en el éxito de taquilla de Sandra Bullock, Mientras dormías, y en el fracaso de Andy García, Robo a lo grande, robo a lo pequeño. Al año siguiente, Walker coprotagonizó junto a Shaquille O’Neal la película de comedia fantástica Kazaam.
En 1996, Walker fue elegida para el papel principal de la doctora Samantha Waters en la serie dramática criminal de la NBC Profiler, papel por el que recibió una nominación al premio Saturn a la mejor actriz de televisión en 1998, y un premio Satellite a la mejor actriz de serie dramática de televisión. En 1996, fue incluida en la lista de People como una de las «40 personas más fascinantes de la televisión». Walker protagonizó las tres primeras temporadas, pero dejó la serie en otoño de 1999. Fue sustituida por Jamie Luner como nueva perfiladora durante la última temporada de la serie. Más tarde, en 1999, Walker coprotagonizó junto a Steve Zahn la película de comedia Happy, Texas, e interpretó el papel principal en la película para televisión de Lifetime, If You Believe.
En 2002, Walker volvió a protagonizar y producir la comedia piloto de ABC llamada My Wonderful Life, que no fue recogida. En 2005, estrenó el documental For Norman… Wherever You Are como directora y productora, que se proyectó en varios festivales de cine. Volvió a los escenarios neoyorquinos, apareciendo en varias producciones de Off-Broadway. De 2005 a 2010, Walker interpretó muchos papeles como invitada en televisión, como en Sleeper Cell, ER, The Shield, Boston Legal, Law & Order, CSI: Crime Scene Investigation, Southland y Law & Order: Unidad de Víctimas Especiales.
En 2007, Walker protagonizó la serie dramática de HBO sobre relaciones sexuales, Tell Me You Love Me. La serie fue cancelada tras una sola temporada. En 2009, coprotagonizó las películas Toe to Toe y Wonderful World junto a Matthew Broderick. De 2008 a 2010, Walker tuvo el papel recurrente de la agente de la ATF June Stahl, una importante antagonista en la serie dramática criminal de FX Sons of Anarchy.
En 2011, Walker tuvo el papel principal en la serie dramática policial de Lifetime The Protector, que gira en torno a una madre soltera que lucha por equilibrar su vida familiar y profesional como detective de homicidios de la policía de Los Ángeles. La serie fue cancelada tras una temporada. En 2014, interpretó a la madre del personaje principal de Chyler Leigh en la breve serie policial de la NBC, Taxi Brooklyn. Debutó como directora y guionista de largometrajes con Sex, Death and Bowling, protagonizada por Selma Blair. En 2015, fue elegida para papeles recurrentes en la serie policíaca de Netflix Longmire y en el thriller de USA Network, Colony.