Anemia aplásica

Lo que todo médico debe saber:

Antecedentes

La anemia aplásica (AA) puede ser hereditaria o adquirida. Las formas heredadas suelen presentarse durante la primera década de la vida, pero en raros casos pueden manifestarse en la edad adulta. Estas dos formas deben distinguirse al principio del curso del paciente.

La anemia aplástica adquirida, el tema de este capítulo, es un trastorno de insuficiencia de la médula ósea potencialmente mortal que se caracteriza por pancitopenia y una médula ósea hipocelular. La mayoría de los casos se deben a un ataque inmunológico mediado por la autoinmunidad contra las células madre/progenitoras de la médula ósea. La anemia aplásica es más frecuente en niños y adultos jóvenes, pero puede darse en cualquier grupo de edad. Aunque todos los pacientes presentan citopenias y una médula ósea hipocelular, es el grado de pancitopenia lo que más influye en la supervivencia.

La anemia aplásica se caracteriza como no grave (nSAA), grave (SAA) o muy grave (vSAA) dependiendo de la profundidad de la pancitopenia. La ASA y la vSAA tienen una alta tasa de mortalidad si no se tratan adecuadamente. La NSAA no suele poner en peligro la vida y puede no requerir tratamiento.

• SAA

Médula ósea hipocelular (menos del 25% de celularidad) y al menos dos de los tres recuentos sanguíneos siguientes:

– Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 0.5 x 109/L

– Recuento absoluto de reticulocitos inferior a 60 k/mm3

– Recuento de plaquetas inferior a 20 x 109/L

• VSAA

Igual que SAA, excepto que el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 0,2 x 109/L.

• NSAA

Citopenias hipocelulares de médula ósea y sangre periférica que no cumplen los criterios de SAA.

Etiología y tratamiento

La anemia aplásica adquirida puede ser rastreada ocasionalmente a un precipitante claro como la hepatitis (casi siempre una hepatitis seronegativa), fármacos, toxinas (benceno) o el embarazo, pero la inmensa mayoría de los casos son idiopáticos.

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) de un donante hermano compatible sigue siendo el tratamiento de elección para niños y adultos jóvenes (de menos de 30 años) con SAA o vSAA. Se considera que la fuente de células madre de la médula ósea es la mejor en la anemia aplásica. La terapia inmunosupresora (normalmente globulina antitimocítica y ciclosporina) es el tratamiento de elección para los individuos de más edad (normalmente mayores de 40 años) y para aquellos que no tienen un donante hermano compatible.

Los trasplantes de donantes alternativos (donantes no emparentados y no compatibles) suelen reservarse para los pacientes con SAA y vSAA que no han respondido primero a la terapia inmunosupresora.

¿Está seguro de que su paciente tiene anemia aplásica? ¿Qué debe esperar encontrar?

El diferencial de la pancitopenia es amplio; sin embargo, el diferencial de la pancitopenia con una médula hipocelular es más restringido (ver más abajo). Es importante reconocer que la celularidad de la médula ósea normalmente disminuye con la edad. Una estimación aproximada de lo que constituye una celularidad normal puede calcularse restando a 100 la edad del paciente. Así, un paciente de 25 años debería tener una médula ósea con un 75% de celularidad, mientras que un paciente de 60 años debería tener una médula ósea con un 40% de celularidad. Por lo tanto, hacer el diagnóstico de anemia aplásica adquirida en una persona de 80 años puede ser un reto.

La adecuación de la muestra de biopsia también puede confundir el diagnóstico. El hueso subcortical suele ser menos celular; por lo tanto, es imperativo tener al menos una biopsia de núcleo de 1 a 2 cm para establecer el diagnóstico de anemia aplásica.

La anemia aplásica puede presentarse con los siguientes signos y síntomas:

• Fatiga

• Disnea de esfuerzo

• Formación de hematomas y hemorragias (por ejemplo, epistaxis, sangrado de las encías, menstruación abundante, hemorragias subconjuntivales, melena, etcétera.)

• Petecas (más comúnmente en la boca o en la región pretibial)

• Palidez

• Dolor de cabeza

• Fiebre debida a infección

Tenga cuidado con otras afecciones que pueden simular una anemia aplásica:

El diagnóstico diferencial de la anemia aplásica incluye:

• Síndromes mielodisplásicos (SMD)

Los SMD suelen tener una médula ósea hipercelular pero alrededor del 15% de los casos tienen una médula ósea hipocelular. Esto se llama a menudo MDS hipoplásico (hMDS) en la literatura. Los SMD son más comunes en pacientes de edad avanzada (edad media ~60 años) pero pueden ocurrir a cualquier edad.

• Leucemia de linfocitos granulares grandes (LGL)

La LGL es un trastorno de las células T clonales que puede presentarse con pancitopenia y puede ser difícil de distinguir de la anemia aplásica idiopática. La médula ósea suele estar afectada por infiltrados linfocíticos intersticiales. El LGL se diagnostica mejor mediante citometría de flujo a partir de la sangre periférica (en lugar de la médula ósea). También suele haber afectación esplénica, que es distinta de la AA. Los reordenamientos del gen de las células T también pueden ayudar a hacer este diagnóstico.

• Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN)

La HPN es una enfermedad clonal de las células madre hematopoyéticas que puede presentarse con pancitopenia.

• Síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea (es decir, anemia de Fanconi, disqueratosis congénita y síndrome de Shwachman-Diamond)

Estos trastornos suelen presentarse en la primera década de la vida, pero en casos raros pueden presentarse en la edad adulta. Existen pruebas específicas para descartar estos trastornos.

Qué individuos tienen más riesgo de desarrollar anemia aplásica:

La anemia aplásica adquirida es extremadamente rara. La incidencia estimada es de dos a cinco por millón de personas en Estados Unidos. La enfermedad es más frecuente entre los 15 y los 30 años, pero se produce un segundo pico después de los 60 años. Las toxinas ambientales, como los insecticidas y el benceno, pueden aumentar ligeramente el riesgo de desarrollar una insuficiencia de la médula ósea, y algunos medicamentos (por ejemplo, los anticonvulsivos) pueden provocar raramente una anemia aplásica. Los niños y adultos jóvenes que desarrollan una hepatitis no-A a -G (seronegativa) tienen un mayor riesgo de desarrollar anemia aplásica. De hecho, hasta el 20% de los pacientes que reciben un trasplante de hígado por una hepatitis seronegativa desarrollarán anemia aplásica, normalmente entre 1,5 y 3 años después.

¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?

Cuento sanguíneo completo con diferencial leucocitario

Esto revelará pancitopenia. Normalmente, la relación entre neutrófilos y linfocitos (normalmente de 3 a 4:1) está invertida. La presencia de hematíes nucleados, blastos o neutrófilos de aspecto displásico es atípica y debe hacer sospechar la existencia de un SMD o una leucemia.

Cuento de reticulocitos

El recuento absoluto o corregido de reticulocitos es siempre bajo en la anemia aplásica.

Perfil bioquímico y lactato deshidrogenasa

Una marcada elevación de la bilirrubina y las transaminasas debe hacer sospechar el síndrome de hepatitis/aplasia. Las elevaciones leves de la deshidrogenasa láctica (LDH) (de una vez y media a dos veces el límite superior de la normalidad) pueden sugerir la presencia de un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) de tamaño pequeño a moderado.

Citometría de flujo de sangre periférica para detectar células que carecen de proteínas ancladas al glucosilfosfatidilinositol

La deficiencia de proteínas ancladas al glucosilfosfatidilinositol (GPI-AP) es un sello distintivo de la HPN; sin embargo, pueden encontrarse poblaciones pequeñas o moderadas de células deficientes en GPI-AP (normalmente del 0,1 al 15%) en el momento del diagnóstico en hasta el 70% de los pacientes con anemia aplásica adquirida. El hallazgo de un clon de HPN en pacientes con anemia aplásica puede ser útil para excluir formas congénitas de la enfermedad. Es importante solicitar la prueba tanto en los hematíes como en los granulocitos. La citometría de flujo de la HPN en los granulocitos es mucho más sensible, especialmente en los pacientes que han recibido transfusiones de sangre.

Prueba de anemia de Fanconi en sangre periférica

El aumento de la rotura cromosómica en respuesta a agentes clastogénicos (diepoxibutano o mitomicina C) es diagnóstico de anemia de Fanconi. Los pacientes con anemia aplásica adquirida no muestran un aumento de las roturas cromosómicas. Los pacientes con vSAA a veces no tienen suficientes células para realizar este ensayo.

Aspirado de médula ósea, biopsia, tinción de hierro y citometría de flujo

Se requiere una biopsia de médula ósea hipocelular para el diagnóstico de anemia aplásica. Sin embargo, la celularidad puede ser irregular. Las espículas de un aspirado pueden ser sorprendentemente celulares a pesar de la hipocelularidad general de la médula, ya que algunos pacientes tendrán focos residuales de hematopoyesis en curso. Por lo tanto, una biopsia central de 1 a 2 cm es esencial para evaluar la celularidad.

La diseritropoyesis leve no es infrecuente en la anemia aplásica, especialmente en los casos con poblaciones simultáneas de HPN de tamaño pequeño a moderado; sin embargo, la presencia de un pequeño porcentaje de blastos mieloides o características displásicas en los linajes mieloide o megacariocítico favorece el diagnóstico de SMDH. El hierro teñible suele estar aumentado; sin embargo, la presencia de un aumento de sideroblastos anillados sugiere el diagnóstico de SMD. El porcentaje de células progenitoras CD34+ en el aspirado de médula ósea puede ser útil para distinguir entre anemia aplásica y SMD. El porcentaje de células CD34+ está notablemente disminuido en la anemia aplásica (normalmente menos del 0,2%) y normal o elevado (más del 0,5%) en los SMD. Pueden ser necesarias repetidas evaluaciones de la médula ósea en centros especializados para hacer pruebas auxiliares y establecer firmemente el diagnóstico.

Cariotipado de la médula ósea (citogenética) e hibridación fluorescente in situ para excluir un SMD

Los estudios citogenéticos anormales en el entorno de una médula ósea hipocelular sugieren un diagnóstico de SMDh (de novo o SMD que evolucionan a partir de una anemia aplásica). La anomalía citogenética más común y de peor pronóstico que evoluciona a partir de una anemia aplásica es la monosomía 7. Las anomalías de la trisomía 8 y 13q tienen un pronóstico más favorable y a veces responden a la terapia inmunosupresora.

Las pruebas mutacionales somáticas se han realizado en el contexto de revisiones retrospectivas y ensayos clínicos prospectivos únicos. Esta prueba no es actualmente el estándar de atención en el ASA, pero es un área de investigación en evolución a medida que aprendemos a utilizar esta modalidad de prueba. Estos paneles se envían con más frecuencia en el entorno de los SMD esperados, donde la evidencia de mutaciones en algún entorno se considera diagnóstica de los SMD.

¿Qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de anemia aplásica?

Los estudios de imagen no son necesarios de forma rutinaria para establecer el diagnóstico de anemia aplásica.

Si decide que el paciente tiene anemia aplásica, ¿qué terapias debe iniciar inmediatamente?

Los pacientes diagnosticados de SAA tendrán importantes necesidades de cuidados de soporte. Las necesidades de cuidados de apoyo de un individuo dependerán de la gravedad de los síntomas y del grado de pancitopenia. Los pacientes con citopenias graves requieren apoyo urgente con productos sanguíneos, como concentrados de glóbulos rojos, para corregir o evitar complicaciones cardiopulmonares. El objetivo de la terapia plaquetaria debe ser mantener un recuento de plaquetas para evitar hemorragias espontáneas. Los hemoderivados deben irradiarse para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) asociada a la transfusión en los pacientes que podrían proceder al trasplante. Los productos sanguíneos también deben filtrarse para reducir la incidencia de infecciones virales y prevenir la aloinmunización. Deben evitarse las transfusiones de familiares, para disminuir la sensibilización de los posibles donantes de médula ósea.

¿Más terapias definitivas?

La elección de la terapia definitiva inicial dependerá de la edad de su paciente. El HSCT es potencialmente curativo. Debería ser la opción de primera línea para los pacientes menores de 30 años con AAS que tienen un trasplante de médula ósea (TMO) de un hermano con compatibilidad HLA conocida. Una de las ventajas de este enfoque inicial es la marcada reducción tanto del riesgo de recaída como de la evolución de los trastornos clonales tardíos, como los SMD/AML o la HPN. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no tendrán un donante hermano con compatibilidad HLA.

Los resultados del HSCT de un donante no emparentado o de un donante no compatible están mejorando, pero en este momento, el HSCT no emparentado y no compatible debe reservarse para los pacientes con SAA que no responden o recaen después del tratamiento inmunosupresor. Debe tenerse en cuenta que existe la posibilidad de una recuperación autóloga después de un TCMH para AA.

La terapia inmunosupresora (TIS) con globulina antitimocítica y ciclosporina (ATG/CsA) (y en algunos entornos combinada con eltrombopag) es la terapia de primera línea para los pacientes con SAA que tienen más de 30 años, carecen de donantes hermanos con HLA compatible o no son candidatos a un TCMH por otras razones. Las tasas de respuesta tras la ATG/CsA son del 60% al 70%, con una probabilidad de supervivencia a los 5 años de entre el 60 y el 85%. Sin embargo, hasta el 40% de los pacientes sufrirán una recaída después de la TSI. También hay una incidencia de enfermedades clonales secundarias. A los 5 años, entre el 10 y el 15% de los pacientes desarrollarán SMD o HPN. La anomalía cromosómica más común que surge de la anemia aplásica es la monosomía 7.

La dosis alta de ciclofosfamida (CY) es otra terapia que está bien establecida como un tratamiento eficaz para los pacientes con AAS. La dosis alta de CY se administra a una dosis de 50mg/kg/día durante 4 días. Las tasas de respuesta después de una dosis alta de CY son del 70% y parece haber un riesgo ligeramente menor de recaída y de enfermedades clonales secundarias, pero esto no se ha demostrado en un ensayo controlado aleatorio. La CY alta es menos eficaz para los pacientes con SAA refractaria, pero alrededor del 25% de los pacientes siguen respondiendo con remisiones hematopoyéticas duraderas.

Además, ha habido un único fármaco nuevo aprobado para la SAA recidivante en los últimos 30 años: eltrombopag. Desgraciadamente este fármaco tiene limitaciones. Sólo hay una tasa de respuesta del 20% (utilizando los criterios de respuesta tradicionales) e incluso en los que responden, sigue existiendo la asociación con la recaída y la enfermedad clonal secundaria similar a la TSI. Actualmente es una opción para los pacientes en los que el HSCT no es posible para intentar disminuir la profundidad de las citopenias. Un ensayo prospectivo publicado recientemente lo ha añadido en pacientes sin tratamiento. La adición de eltrombopag puede aumentar la respuesta en un ~10%, pero sigue existiendo la preocupación por la evolución clonal.

¿Qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?

Las infecciones fúngicas y bacterianas son la principal causa de muerte en pacientes con SAA. No existe un enfoque estandarizado para la terapia antibiótica, pero deben instituirse precauciones neutropénicas en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 500. La vigilancia y la prescripción proactiva de antibióticos, antivirales y antifúngicos clínicamente adecuados en estos pacientes es imperativa. La primera fiebre debe tratarse empíricamente con antibióticos de amplio espectro y luego adaptarse según indiquen los datos del cultivo. La segunda fiebre suele ser fúngica y, de nuevo, debe tratarse empíricamente con antifúngicos de amplio espectro, incluyendo la cobertura para Aspergillus.

El uso de factores de crecimiento hematopoyético para apoyar los recuentos sanguíneos tiene un valor limitado en estos pacientes, excepto, posiblemente, la administración de G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) en un intento de estimular una respuesta de neutrófilos en presencia de una infección grave.

La ATG puede causar enfermedad del suero. Para reducir la incidencia de esto, debe administrarse metilprednisolona 1mg/kg con la ATG y luego los esteroides continúan y se reducen en los siguientes 1 o 2 meses tan rápido como los síntomas del paciente lo permitan.

¿Qué debe decir al paciente y a la familia sobre el pronóstico?

El riesgo de mortalidad por AA se correlaciona mejor con los recuentos de sangre periférica.

Los pacientes con vSAA y SAA corren el mayor riesgo si no se tratan con prontitud. La tasa de mortalidad en estos pacientes (vSAA y SAA) puede acercarse al 50% en el primer año sin terapia.

El NSAA rara vez pone en peligro la vida y, en algunos casos, puede no requerir terapia. A modo de orientación, los pacientes podrían anticipar que un tercio de los pacientes con NSAA mejoran espontáneamente, un tercio continúa con citopenias en el rango de NSAA y un tercio progresa a SAA con el tiempo.

Los pacientes que son refractarios a la terapia pueden desarrollar complicaciones relacionadas con la sobrecarga de hierro transfusional. La progresión a SMD, leucemia y HPN también puede poner en peligro la vida de un subgrupo de pacientes.

Situaciones hipotéticas.

¿Qué ocurre si mi paciente con SAA adquirida no responde a la TSI? ¿Cuánto tiempo debo esperar para obtener una respuesta?

La mayoría de los pacientes que van a responder a la ATG/CsA lo hacen en un plazo de 6 a 12 semanas después del tratamiento, aunque algunos pacientes poco frecuentes pueden tardar hasta 4 o 6 meses en mostrar una respuesta. Por lo tanto, si un paciente no muestra evidencia de respuesta 3-4 meses después de la ATG/CsA, es el momento de empezar a considerar terapias alternativas. El tiempo de respuesta es aún más lento después de una dosis alta de CY. La mediana de tiempo para una respuesta de neutrófilos es de 2 meses; la mediana de tiempo para la independencia de la transfusión de plaquetas y de glóbulos rojos es de 6 y 8 meses respectivamente.

Recuerde, puede tomar hasta 3 meses encontrar un donante de médula alternativo a través del registro; por lo tanto, los resultados preliminares de la tipificación deben ser enviados tan pronto como sea posible si uno está considerando un HSCT de donante no emparentado compatible. La probabilidad de encontrar un donante en el registro puede llegar a ser del 60% para los caucásicos de origen europeo, pero es inferior al 10% para los afroamericanos y otros grupos minoritarios. Los donantes alternativos, como los donantes no emparejados, son cada vez más frecuentes y pueden localizarse más fácilmente, ya que suelen ser miembros de la familia, como padres o hermanos.

¿Cómo se ajusta la dosis de ciclosporina?

La dosis de ciclosporina debe ajustarse en función de los niveles mínimos en sangre y de la toxicidad. La ciclosporina suele administrarse cada 12 horas. Cuando se comprueben los niveles, debe indicarse al paciente que no tome la dosis de la mañana hasta que se haya extraído el nivel en sangre. El objetivo de los niveles mínimos es de 200 a 300 ng/ml durante al menos 6 meses, siempre que el paciente tolere el fármaco y responda al tratamiento. No es infrecuente que se produzcan anomalías leves en las transaminasas y un aumento del nivel de creatinina en los pacientes que reciben ciclosporina. Los temblores leves, la hipertensión, la hiperplasia gingival, las alteraciones gastrointestinales y el hirsutismo son también efectos secundarios frecuentes.

¿Cuándo debo suspender/disminuir la ciclosporina?

Si no hay respuesta a la ciclosporina después de 4 a 6 meses de niveles terapéuticos, debe suspenderse el medicamento y considerar otras opciones de tratamiento. Sin embargo, si el paciente responde a la TSI, la ciclosporina debe mantenerse durante al menos 6 a 12 meses. En ese momento, el fármaco debe reducirse (aproximadamente un 25% cada 1 ó 2 meses). Si los recuentos de sangre periférica se mantienen estables, el fármaco puede suspenderse finalmente. Si los recuentos descienden, la dosis debe aumentarse y mantenerse en los niveles más bajos que mantengan la independencia de las transfusiones.

¿Qué ocurre si mi paciente recae después de una respuesta inicial al tratamiento inmunosupresor?

Las opciones incluyen el trasplante de médula ósea para una posible curación o el retratamiento con inmunosupresión.

La tasa de respuesta al retratamiento con ATG/CsA es menor que en los pacientes sin tratamiento, aproximadamente del 30% al 40%. En los pacientes con un donante hermano compatible que deciden probar primero el tratamiento inmunosupresor, debe considerarse seriamente el TCMH si el paciente goza de buena salud. El trasplante de un donante alternativo también debe considerarse seriamente en el momento de la recaída en aquellos que carecen de un donante compatible pero que, por lo demás, gozan de buena salud y son aptos para el trasplante.

Patofisiología

La anemia aplásica puede ser heredada o adquirida. Las formas heredadas pueden ser el resultado de defectos en la reparación del ADN (anemia de Fanconi), telómeros anormalmente cortos (disqueratosis congénita) o anomalías en la biogénesis ribosómica (síndrome de Shwachman-Diamond). Las formas adquiridas de anemia aplásica suelen ser el resultado de un ataque autoinmune dirigido a las células madre/progenitoras hematopoyéticas.

El ataque inmune está dirigido principalmente por células T citotóxicas que se dirigen a las células madre hematopoyéticas (células CD34 positivas) y causan apoptosis que conducen al fracaso hematopoyético. Todavía no está claro a qué antígeno se dirigen las células T. Sí parece haber un papel para el reconocimiento de antígenos, ya que el HLA-DR2 está sobreexpresado entre los pacientes con AAS y su presencia es predictiva de una mejor respuesta a la TSI.

¿Qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar la anemia aplásica?

Historia

• Pregunte al paciente sobre las exposiciones y revise minuciosamente la historia de la medicación

• Pregunte al paciente si existen antecedentes familiares de citopenias, anomalías físicas o fibrosis pulmonar. Los antecedentes familiares de otras discrasias sanguíneas y/o de fibrosis pulmonar pueden sugerir un trastorno hereditario de insuficiencia de la médula ósea

• Pregunte al paciente si se ha sometido a controles previos de los recuentos sanguíneos para determinar el tiempo que puede haber tenido antes de evolucionar a la SAA

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Exploración física

• Busque signos de palidez en la conjuntiva y en el lecho ungueal

• Pueden verse petequias en la región pretibial o en la faringe posterior

• La esplenomegalia es inusual

• Pérdida de peso, linfadenopatía, fiebres u otras molestias sistémicas serían inusuales en AA

• Busque signos de trastornos hereditarios de insuficiencia de la médula ósea (baja estatura, anomalías de la piel y las uñas, encanecimiento precoz del cabello, ausencia de dedos o anomalías, u otras anomalías físicas.)

¿Qué otros estudios de laboratorio adicionales pueden solicitarse?

Longitud de los telómeros mediante hibridación in situ de flujo/fluorescencia (Flow-FISH) si se sospecha disqueratosis congénita.

Tipotipo HLA.