Streptococcus mitis y Streptococcus oralis colonizan normalmente la boca humana pero también pueden causar infecciones. S. mitis y S. oralis son causas comunes de enfermedades invasivas, incluyendo la bacteriemia, particularmente en pacientes inmunocomprometidos. En consecuencia, son patógenos primarios para el desarrollo de endocarditis infecciosa (EI). La resistencia a los antibióticos en S. mitis y S. oralis va en aumento, lo que se traduce en un menor número de opciones de tratamiento y exige un conocimiento más profundo de la fisiología básica de estos organismos. A pesar de su importancia, no se han dilucidado los genes que permiten a S. mitis y S. oralis proliferar en el torrente sanguíneo y en las válvulas cardíacas. Además, los aislados de la infección están poco representados en los análisis de secuenciación del genoma, por lo que se desconoce si estas cepas poseen características únicas que potencian su capacidad de proliferar en el torrente sanguíneo y en las válvulas cardíacas. La ramificación es que algunos pacientes pueden tener un mayor riesgo de infección por S. mitis o S. oralis debido a las cepas de sus microbiomas; la identificación de estas características de las cepas junto con los factores de riesgo del paciente para tener estas cepas permitiría una profilaxis más eficaz y un tratamiento rápido. La investigación propuesta aquí utiliza enfoques de secuenciación del genoma y mutagénesis para investigar los mecanismos genéticos de virulencia en estas bacterias.
En el objetivo 1, se secuenciarán aislados de bacteriemia y endocarditis obtenidos a partir de una colección retrospectiva y se compararán con aislados orales utilizando enfoques filogenómicos.
El objetivo 1 aborda dos metas: A. Probar la hipótesis de que hay características genéticas específicas asociadas a la infección por S. mitis y S. oralis. B. Definir las diferencias genómicas entre S. mitis y S. oralis. También se correlacionarán las características de los pacientes para determinar si el resultado de la infección está más asociado a la virulencia del organismo que a las características del huésped.
El objetivo 2 utilizará la mutagénesis dirigida y la mutagénesis de transposones con secuenciación (Tn-Seq) para identificar los genes necesarios para el crecimiento de S. mitis y S. oralis en sangre y en vegetaciones endocárdicas simuladas. Una vez completados, estos objetivos aclararán lo que significa ser S. mitis o S. oralis, identificando potencialmente genes o fenotipos rápidamente discriminatorios para las dos especies; determinarán si existen linajes de alto riesgo que estén enriquecidos con rasgos patógenos y/o de resistencia a los antibióticos; y comenzarán a abordar si la infectividad es una característica central de S. mitis y S. oralis, potenciada por la variación de la secuencia y la transferencia horizontal de genes, y/o si la virulencia depende más de las características individuales del huésped.
Relevancia para la salud pública
Los estreptococos del grupo viridans, en particular Streptococcus mitis y S. oralis, se encuentran entre las principales causas de bacteriemia y endocarditis infecciosa. Se desconocen los mecanismos que utilizan estos colonizadores orales humanos normales para proliferar en el torrente sanguíneo y en las válvulas cardíacas. La investigación que aquí se propone utiliza la secuenciación del genoma y enfoques de modelización in vitro para investigar los mecanismos genéticos de virulencia de estas bacterias.