Cancer de colon de lado, presentación y supervivencia en diferentes etapas

Abstract

Antecedentes. Se han utilizado varios factores pronósticos para guiar la terapia del cáncer de colon (CC). Sin embargo, la relación entre la lateralidad del CC y el pronóstico sigue siendo objeto de investigación. Objetivos. Evaluar el efecto de la lateralidad en la presentación y la supervivencia del CC, utilizando una cohorte poblacional del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). Métodos. Estudio de cohorte retrospectivo utilizando datos del programa SEER (2007-2015). Resultados. De los 163.980 pacientes con CC, 85.779 (52,3%) presentaron CC del lado derecho (RCC) y 78.201 (47,7%) CC del lado izquierdo (LCC). La distribución de los estadios fue la siguiente: estadio I, 24,1%; estadio II, 27,3%; estadio III, 28,2%; y estadio IV, 20,4%. En un enfoque de regresión de Poisson modificada ajustada para la razón de riesgo (RR), los pacientes con LCC tenían más probabilidades de ser hombres (RR = 1,14; IC del 95%: 1,12-1,15; p<0,001). En comparación con el estadio I, los cánceres en estadio II (RR = 0,88; IC del 95%: 0,87-0,90; p<0,001) tenían menos probabilidades de ser CCL. El CC en estadio IV tenía una probabilidad ligeramente menor de ser del lado izquierdo (RR = 0,98; IC del 95%: 0,96-1,00; p = 0,028). La mediana de la supervivencia global (SG) para el CCR fue de 87 meses. La mediana de la SG para el CCL no se estableció, ya que más de la mitad de los pacientes diagnosticados de CCL seguían vivos en el momento del análisis. En el modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado, los individuos con CCL en estadio I, III y IV tuvieron una SG superior en comparación con los que tenían un CCR en el mismo estadio (HR ajustado = 0,87; IC del 95%: 0,85-0,88; p<0,001). Sin embargo, la SG fue peor entre aquellos con enfermedad en estadio II que presentaban CCL (Hazard ratio ajustado = 1,06; IC del 95%: 1,02-1,11, p = 0,004). La supervivencia específica del CC (CSS) fue superior para el LCC frente al RCC para los estadios III y IV, pero peor para el II. Conclusiones. En este estudio de población-cohorte, el CCL se asocia con una supervivencia superior en cuanto a la SG y la ESC. La ventaja de la supervivencia global se atribuyó a los estadios I, III y IV de la enfermedad. Los individuos que presentan la enfermedad en estadio II presentan una supervivencia superior si el CC es del lado derecho.

1. Introducción

El cáncer de colon (CC) es una de las neoplasias malignas más comunes en los Estados Unidos y representa la segunda causa de muerte en el mundo occidental . Se utilizan varios factores pronósticos para guiar la terapia, pero el valor de la lateralidad del CC en el pronóstico sigue siendo controvertido. Se ha planteado la hipótesis de que las diferencias entre el colon derecho y el izquierdo se deben a características histológicas, genéticas e inmunológicas, todas las cuales pueden conferir un valor pronóstico. En particular, el colon derecho y el izquierdo son anatómica y embriológicamente diferentes: el colon proximal se deriva del intestino medio y es perfundido principalmente por ramas de la arteria mesentérica superior, mientras que el colon distal y el recto se derivan del intestino posterior y reciben sangre a través de la arteria mesentérica inferior.

Varios estudios han explorado el valor pronóstico de la lateralidad con resultados inconsistentes. De hecho, mientras que algunos investigadores han informado de una supervivencia superior entre los individuos con cáncer de colon del lado derecho (CCR), otros no han encontrado diferencias en la supervivencia entre las enfermedades del lado izquierdo y del derecho . Un estudio de 2016 demostró que el CCR se asocia con una supervivencia prolongada utilizando el emparejamiento de puntuación de propensión . Sin embargo, un meta-análisis de 15 estudios realizado ese mismo año mostró un beneficio de supervivencia significativo para el cáncer de colon del lado izquierdo (LCC). Otros análisis de subgrupos demostraron diferencias pronósticas significativas en los países occidentales. La reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología de 2016 y la reunión anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica de 2016 describieron una mala supervivencia para los pacientes con CCR metastásico , especialmente aquellos con tumores de tipo salvaje RAS .

Estos resultados contradictorios y los estudios publicados anteriormente han renovado nuestro interés en investigar el efecto de la lateralidad en la supervivencia del CC.

2. Métodos

2.1. Diseño y población del estudio

Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo que utiliza la base de datos del SEER para la identificación de CC de todos los registros captados en el programa SEER 18 (San Francisco, Connecticut, Detroit, California, Kentucky, Luisiana, Nueva Jersey, Gran Georgia, Hawái, Iowa, Nuevo México, Seattle, Utah, Alaska, San José-Monterey, Los Ángeles, Georgia Rural y Atlanta Metropolitana) que tenían un diagnóstico histológico de cáncer de colon. Se utilizaron los códigos histológicos del SEER 8140, 8141, 8143, 8147, 8210, 8211, 8213, 8260, 8261, 8622, 8263, 8480, 8481, 8490, 8510 y 8560 para los CC diagnosticados entre 2007 y 2015. Las localizaciones primarias del tumor se determinaron utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades para la Oncología 3ª Edición (CIE-0-3), con los siguientes códigos de localización: C18.0, C18.2, C18.3, C18.4, C18.5, C18.6, C18.7 y C19-9. Se utilizó un registro índice para clasificar a los pacientes en varias regiones geográficas: Medio Oeste (Detroit y Iowa), Oeste (California, Los Ángeles, San Francisco, Hawai, Nuevo México, Seattle, Utah, Alaska y San José-Monterey), Sur (zona rural de Georgia, Kentucky, Luisiana, zona metropolitana de Atlanta y Gran Georgia) y Noreste (Nueva Jersey y Connecticut). Los registros del SEER codifican y presentan continuamente los estadios de la 6ª y 7ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC) para todos los cánceres diagnosticados a partir de 2010; los pacientes diagnosticados antes de 2010 se estadifican únicamente con la 6ª edición del AJCC. Se utilizó la 6ª edición del AJCC para incluir a todos los pacientes diagnosticados entre 2007 y 2015. Los criterios de exclusión incluyen (1) edad inferior a 18 años; (2) estadio 0 o tumor in situ; (3) estadio tumoral desconocido; (4) lugar del tumor primario desconocido; (5) datos de estadificación no disponibles; (6) paciente fallecido y causa de muerte desconocida; y (7) antecedentes de cáncer previo (Figura 1).

Figura 1
Flujograma de la cohorte de pacientes que muestra los criterios de exclusión e inclusión.
2.2. Fuente de datos

La base de datos SEER se compone de datos recogidos por el Instituto Nacional del Cáncer. El programa SEER recoge y publica datos de incidencia y supervivencia del cáncer utilizando registros de cáncer basados en la población que incluyen aproximadamente el 28% de la población de los Estados Unidos. El programa recoge rutinariamente datos sobre la demografía de los pacientes, las localizaciones de los tumores, la morfología de los mismos, la estadificación, el tratamiento quirúrgico y el seguimiento.

3. Principales medidas de resultado

Nuestro resultado primario de interés fue la supervivencia global (SG) y la supervivencia específica del cáncer de colon (SCE) entre los cánceres de colon del lado derecho y del lado izquierdo. El resultado secundario fue la probabilidad de presentación como cánceres del lado izquierdo o derecho, para los estadios I-IV. Los cánceres del lado derecho se calcularon utilizando el ciego, el colon ascendente, la flexión hepática y el colon transverso, mientras que los cánceres del lado izquierdo se calcularon utilizando la flexión esplénica, el colon descendente, el colon sigmoide y la unión rectosigmoidea. Se calculó la supervivencia en meses desde la fecha de diagnóstico hasta la fecha de muerte para los no supervivientes; se utilizó el final del periodo de seguimiento para determinar la supervivencia de los supervivientes. Los pacientes se estratificaron en tres grupos en función de la edad: jóvenes (<50 años -49 ), de mediana edad (50-69 años) y ancianos (70 años o más).

3.1. Análisis estadístico Análisis estadístico

Las características basales y las diferencias de grupo se compararon mediante la prueba de Chi cuadrado de Pearson (X2) para las proporciones. Las variables no paramétricas se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney-U. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para el análisis de la supervivencia, y la prueba de logrank para la igualdad de las funciones de supervivencia. Las variables continuas se analizaron con la prueba t de Student. Se construyeron modelos de regresión de Cox multivariables por pasos utilizando el método forward, ajustando por los datos demográficos basales, el tratamiento y las características del tumor. Las variables incluidas en los modelos ajustados tenían un valor p <0,05 para el resultado de interés en el análisis univariante. Estas variables permanecieron en el modelo final si seguían siendo significativas a P<0,05 en el modelo final ajustado, ya que un valor p <0,05 se consideró estadísticamente significativo en este estudio.

Se utilizó el enfoque de Poisson modificado con un modelo lineal generalizado (glm) para estimar la razón de riesgo (RR) y los intervalos de confianza calculados mediante el método de varianzas de error robustas . La selección del modelo se realizó mediante el criterio de información de Akaike (AIC). Se seleccionó el modelo con el menor AIC (244872). Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando la versión 14.2 de Stata (StataCorp, College Station, Texas, EE.UU.).

4. Resultados

4.1. Población del estudio

De los 612.291 pacientes con diagnóstico histológico confirmado de CC, se excluyeron aquellos con diagnóstico como neoplasia maligna , cáncer de recto y otros cánceres sin interés (Figura 1). En el análisis final se utilizaron 163.980 pacientes. Los criterios de exclusión e inclusión de los pacientes utilizados en el análisis final se muestran en la Figura 1.

4.2. Características de los pacientes

Para los 163.980 pacientes , 85.779 (52,3%) eran CC del lado derecho (RCC) y 78.201 (47,7%) eran CC del lado izquierdo (LCC). Las edades medias (±SD) fueron . La distribución de los estadios del CC de la AJCC fue de 24,1% en estadio I, 27,3% en estadio II, 28,2% en estadio III y 20,4% en estadio IV (Tabla 1). En el caso de los cánceres de colon T4, los cánceres del lado derecho tenían más probabilidades de ser T4 (14,490 ) frente a los del lado izquierdo (12,069 %), . Los CCR también tenían más probabilidades de ser N2 (14,311 ), . En el caso de la enfermedad en estadio IV, no hubo diferencias en la proporción entre los cánceres del lado izquierdo y del lado derecho .

características Lateralidad P-valor
Cáncer del lado derecho Cáncer del lado izquierdo
N = 85,779 (%) N = 78.201 (%)
Edad
Media (DE) 68.5 ± 12.7 63.0 ± 13.0 <0.001
Grupo de edad (años)
<50 6,798 (7.9) 11,546 (14.8) <0.001
50-69 35,523 (41.4) 41,258 (52.8)
70-89 43,458 (50.7) 25.397 (32,5)
Género
Hombre 40.389 (47.1) 43.410 (55,5) <0,001
Femenino 45.390 (52,9) 34.791 (44.5)
Raza
Hispana 8.579 (10,0) 9.325 (11.9) <0,001
Negro 11.607 (13,5) 9.182 (11,7)
Blanco 59.370 (69,2) 50.391 (64.4)
Otros 6.223 (7,3) 9.303 (11.9)
Seguro
Asegurado 57.449 (67.0) 49.801 (63,7) <0,001
Medicaid 9.362 (10.9) 10.553 (13,5)
asegurados/sin especificar 14.922 (17,4) 12.677 (16.2)
sin seguro 2.470 (2,9) 3.161 (4,0)
desconocido 1.576 (1,8) 2.009 (2.6)
Estado civil
Casado 44,909 (52.4) 42,824 (54.8) <0.001
Divorciado 7.971 (9,3) 7.483 (9.6)
Separados 905 (1,1) 1.048 (1,3)
Solteros 12.187 (14.2) 13.303 (17,0)
Desconocido 4.167 (4,9) 4.385 (5,6)
Viudo 15.640 (18,2) 9.158 (11.7)
Región geográfica
Noroeste 13.587 (15.8) 12.189 (15,6) <0,001
Medio Oeste 8.801 (10,3) 6.789 (8.7)
Occidental 41.869 (48,8) 40.144 (51,3)
Sur 21.522 (25,1) 19.079 (24.4)
Grado del tumor
Grado I 6,560 (7,7) 6,585 (8.4)
Grado II 54,799 (63,4) 54,616 (69.8)
Grado III 16.540 (19,3) 9.175 (11.7) <0,001
Grado IV 2,713 (3,2) 1,292 (1.7)
Desconocido 5.167 (6,0) 6.533 (8.4)
AJCC (etapas de la 6ª edición)
I 19,321 (22.5) 20.240 (25,9) <0,001
II 25.989 (30,3) 18.744 (24.0)
III 23.914 (27,9) 22.391 (28,6)
IV 16.555 (19,3) 16.826 (21.5)
Histología
Adenocarcinoma mucinoso 9,172 (10.7) 3,923 (5.0)
Adenocarcinoma NOS 59.460 (69,3) 57.095 (73,0)
Carcinoma de células en anillo de sello 1.219 (1.4) 523 (0,7) <0,001
Adenocarcinoma en pólipos adenomatosos 5.849 (6,8) 8.117 (10.4)
Otros (papilares, adenoescamosos, medulares) 10.079 (11,8) 8.543 (10.9)
Tratamiento mediante cirugía
Cirugía realizada 79.083 (92.2) 70.079 (89,6) <0,001
Sin cirugía (otros motivos) 6.696 (7,8) 8.122 (10.000)4)
Estado T <0.001
T0 14(0,02) 44 (0,06)
T1 11,707 (13.7) 16.304 (20,8)
T2 11.871 (13,8) 9.311 (11,9)
T3 44.314 (51,7) 36.608 (46.8)
T4 14.490 (16,9) 12.069 (15,4)
Tx 3.383 (3,9) 3.865 (4.9)
N de puesta en escena
N0 49,302 (57.5) 44,227 (56.6) <0.001
N1 20,546 (24.0) 20,155 (25,8)
N2 14,311 (16,7) 11,865 (15,2)
Nx 1,620 (1,9) 1,954 (2.5)
DE = desviación estándar, AJCC = Comisión Conjunta Americana del Cáncer, Nx = cáncer en los ganglios linfáticos cercanos no se puede medir, y <50 = 18-49.
Tabla 1
Características demográficas y clínicas de los pacientes.

En el enfoque de regresión de Poisson modificada ajustada para la razón de riesgo (RR), los pacientes con CCL tenían menos probabilidades de ser de mediana edad (50-69) (RR = 0.84; IC del 95%: 0,83-0,85, p<0,001), y de edad avanzada (70-89) (RR = 0,61; IC del 95%: 0,60-0,62, p<0,001) en comparación con los jóvenes (<50 años). Los individuos con CCL también tenían más probabilidades de ser hombres (RR = 1,14; IC del 95%: 1,12-1,15; p<0,001). Los cánceres en estadio II (RR = 0,88; IC del 95%: 0,87-0,90, p<0,001) tenían menos probabilidades de ser CCL, y las enfermedades en estadio IV (RR = 0,98; IC del 95%: 0,96-1,00, p = 0,028) sólo ligeramente, menos probabilidades de ser CCL . Los grados III (RR = 0,73; IC del 95%: 0,71-075) y IV (RR = 0,68; IC del 95%: 0,65-0,71) de los CC tenían menos probabilidades de ser LCC, (véase la tabla 2).

.

Características Razón de riesgo ajustada (RR) Intervalo de confianza del 95% P-valor
Macho 1.14 (1.12-1.15) <0.001
Raza
Hispano (ref)
Negro 0.84 (0,82-0,86) <0,001
Blanco 0,95 (0,94-0.97) <0,001
Otros 1,16 (1,14-1,18) <0.001
Edad
<50 (ref)
50-69 0.84 (0.83-0.85) <0.001
70-89 0.61 (0.60-0.62) <0.001
Seguro
Asegurado (ref)
Medicaid 1.08 (1,07-1,10) <0,001
Asegurado/sin especificar 1,02 (1,01-1,04) 0.002
Sin seguro 1,05 (1,03-1,08) <0,001
Sin datos 1,10 (1,07-1,13) <0.001
Estado civil
Casado (ref)
Divorciado 1.01 (0,99-1,03) 0,345
Separados 1,04 (1,00-1,09) 0.042
Solitario 1,02 (1,01-1,04) 0,002
Desconocido 1,03 (1,01-1,05) 0.007
Sin antecedentes 0,97 (0,95-0,99) 0.001
Región geográfica
Noroeste (ref)
Medio Oeste 0.93 (0,91-0,95) <0,001
Occidental 0,96 (0,95-0.98) <0,001
Sur 0,97 (0,95-0,98) <0.001
AJCC6ª edición
Etapa I (ref)
II 0.88 (0,87-0,90) <0,001
III 1,01 (0,99-1,02) 0,460
IV 0.98 (0.96-1.00) 0.028
Grado del tumor
Grado I (Ref)
Grado II 0.99 (0.97-1.01) 0.279
grado III 0,73 (0,71-0,75) <0,001
grado IV 0.68 (0,65-0,71) <0,001
Desconocido 1,05 (1,02-1,07) <0.001
Histología
Adenocarcinoma mucinoso (ref)
Adenocarcinoma NOS 1.58 (1.54-1.62) <0.001
Carcinoma de células en anillo de sello 1,12 (1,04-1,21) 0,003
Adenocarcinoma en pólipos adenomatosos 1.75 (1,70-1,80) <0,001
Otros (papilar, adenoescamoso, medular) 1,42 (1,38-1,47) <0.001
Tratamiento
Sin cirugía (ref)
Cirugía realizada 0.92 (0.90-0.94) <0.001
ref = referencia; NOS = no especificado.
Tabla 2
Predictores independientes de la asociación entre los cánceres de colon del lado izquierdo y del lado derecho (de referencia).
4.3. Lateralidad del cáncer de colon y supervivencia

La mediana de la supervivencia global (SG) del cáncer de colon del lado derecho (CCR) fue de 87 meses. La mediana de la SG para el de los cánceres de colon del lado izquierdo (CCI) no pudo determinarse, ya que más del 50% de los pacientes con CCI aún vivían en el momento del análisis (Figura 2). La mediana de la supervivencia específica del cáncer no pudo establecerse para el LCC o el RCC, ya que más de la mitad de los pacientes incluidos en el conjunto de datos seguían viviendo en el momento del análisis (Figura suplementaria S1). La mediana de la SG para los estadios III y IV fue de 101 y 17 meses, respectivamente (figura 3), mientras que la mediana de la SSC para las enfermedades en estadio IV fue de 18 meses (figura suplementaria S2). La SG para los estadios de cáncer de colon estratificada por la lateralidad se muestra en las figuras 4(a), 4(b), 4(c) y 4(d). En el modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado, aquellos con CCL tuvieron una SG superior (HR ajustado = 0,87; IC del 95%: 0,85-0,88, p<0,001) . Los estadios I (RHa = 0,90; IC del 95%: 0,86-0,95; p<0,001), III (RHa = 0,85; IC del 95%: 0,82-0,88; p<0,001) y IV (RHa = 0,79; IC del 95%: 0,77-0,81; p<0,0001) tuvieron una SG superior para el CCL, pero una peor SG para el estadio II (RHa = 1,06; IC del 95%: 1,02-1,11; p = 0,004).

.

.

Características Corazón ajustado (intervalo de confianza del 95%) P-valor
Macho 1.18 (1.16-0.1.20) <0.001
Raza
Hispana (ref)
Negra 1.15 (1,11-1,20) <0,001
Blanco 1,06 (1,02-1,09) <0,001
Otros 0.89 (0.85-0.92) <0.001
Edad
<50 (ref)
50-69 1.26 (1.22-1.30) <0.001
70-89 2.60 (2.47-2.64) <0.001
Seguro
Seguro (ref)
Medicaid 1.39 (1,36-1,43) <0,001
Asegurado/sin especificar 1,14 (1,11-1,16) <0.001
Sin seguro 1,31 (1,25-1,37) <0,001
Sin datos 1,06 (1,00-1,13) 0.062
Estado civil
Casado (ref)
Divorciado 1.21 (1,18-1,25) <0,001
Separados 1,17 (1,08-1,26) <0,001
Solteros 1.29 (1,26-1,32) <0,001
Desconocido 1,12 (1,07-1,17) <0,001
Viudo 1.38 (1.35-1.42) <0.001
Región geográfica
Noroeste (ref)
Medio Oeste 1.08 (1,05-1,12) <0,001
Occidental 1.06 (1,03-1,08) <0,001
Sur 1,14 (1,11-1,17) <0.001
AJCC6ª edición
Etapa I (ref)
II 1.30 (1.26-1.34) <0.001
III 2,06 (2,00-2,12) <0,001
IV 7,88 (7,63-8,13) <0.001
Grado del tumor
Grado I (Ref)
Grado II 1.08 (1,04-1,12) <0,001
grado III 1,47 (1,41-1,53) <0.001
grado IV 1,58 (1,49-1,68) <0,001
Desconocido 1,18 (1,13-1.24) <0.001
Histología
Adenocarcinoma mucinoso (ref)
Adenocarcinoma NOS 0.90 (0.87-0.92) <0.001
Carcinoma de células en anillo de sello 1,37 (1,28-1,47) <0,001
Adenocarcinoma en pólipos adenomatosos 0.74 (0,71-0,78) <0,001
Otros (papilar, adenoescamoso, medular) 0.82 (0.79-0.86) <0.001
Tratamiento
Sin cirugía (ref)
Cirugía realizada 0.39 (0.38-0.40) <0.001
Lateralidad
Lateralidad derecha (ref)
Lateralidad izquierda 0.87 (0,85-0,88) <0,001
ref = referencia; HR = hazard ratio.
Tabla 3
Predictores independientes de la supervivencia global (SG) para el cáncer de colon.
Figura 2
Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para la lateralidad del cáncer de colon. El cáncer de colon del lado derecho muestra una SG inferior durante el periodo de seguimiento. El cáncer de colon del lado izquierdo tiene una supervivencia superior durante el periodo de seguimiento.
Figura 3
Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para los estadios del cáncer de colon. El AJCC I tiene una SG superior, seguido del AJCC II y luego del AJCC III. La peor SG fue la del AJCC IV. AJCC I, AJCC II, AJCC III y AJCC IV = estadios 1, 2, 3 y 4 de la American Joint Commission on Cancer (AJCC), respectivamente.

(a) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para el cáncer de colon lateralidad, estadio 1
(a) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para el cáncer de colon lateralidad, estadio 1
(b) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 2
(b) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (OS) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 2
(c) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 3
(c) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (OS) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 3
(d) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 4
(d) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (OS) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 4

(a) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 1
(a) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 1(b) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 2
(b) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (OS) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 2(c) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 3
(c) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (OS) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 3(d) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (OS) para la lateralidad del cáncer de colon, estadio 4
(d) Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (SG) para el cáncer de colon de lado/lateralidad, estadio 4

Figura 4

La supervivencia específica del CC (CSS) fue mejor para el LCC (aHR = 0.87; IC del 95% 0,85-0,89, p<0,001) frente al CCR. Aunque la SSC fue peor para el LCC en los estadios II (aHR = 1,30; IC del 95%: 1,23-1,38, p<0,001), fue mejor para los estadios III (aHR = 0,84; IC del 95%: 0,80-0,87, p<0,001) y IV (aHR = 0,79; IC del 95%: 0,77-0,81, p<0,001) (Tabla 4).

Estados de la 6ª edición de la AJCC Corazón no ajustado Corazón ajustado HR
(intervalo de confianza del 95%) (intervalo de confianza del 95%)
Izquierda frente a derecha p-valor Izquierda vs Derecha Valor P
I 0.72 (0,68-0,75) <0,001 0,90 (0,86-0,95) <0,001
II 0,93 (0,89-0.96) <0,001 1,06 (1,02-1,11) 0,004
III 0.68 (0.66-0.71) <0.001 0.85 (0.82-0.88) <0.001
IV 0,74 (0,73-0,77) <0,001 0.79 (0,77-0,81) <0,001
Todas las etapas 0,76 (0,74-0.77) <0.001 0.87 (0.85-0.88) <0.001
Tabla 4
Supervivencia global (SG) para la lateralidad del cáncer de colon para los estadios AJCC.

Para toda la cohorte, la supervivencia global a 3 y 5 años fue del 70,0% y del 60,2%, respectivamente (p<0,05). La supervivencia global a 3 años para el CCR y el CCL fue del 67,6% y del 72,5%, respectivamente (p<0,001), mientras que la supervivencia global a 5 años fue del 58,1% para el CCR y del 62,4% para el CCL (p = 0,003).

5. Discusión

Nuestros resultados demuestran que la lateralidad tiene un efecto sobre la SG y la ESC tanto para el CC en fase temprana como en fase tardía. El CCL se asocia con una SG y una ESC superiores en comparación con el CCR entre los individuos que presentan enfermedades en estadios I, III o IV. Sin embargo, por razones que aún no se han dilucidado, los pacientes que presentaban la enfermedad en estadio II mostraban una SG y una ESC inferiores cuando la neoplasia primaria estaba localizada en el lado izquierdo. También observamos que los individuos con LCC tenían más probabilidades de ser jóvenes, mientras que los RCC eran más comunes entre la cohorte de mayor edad.

Nuestros resultados son consistentes con los reportados en un estudio de 2017 por Lim et al. Los investigadores realizaron un análisis retrospectivo de 414 pacientes surcoreanos y descubrieron que los pacientes con CCR presentaban con mayor frecuencia neoplasias de mayor tamaño y enfermedad ganglionar más avanzada en comparación con aquellos con CCL. Los individuos con CCR también presentaban una SG a 5 años inferior a la de los pacientes con CCL (82,1% y 88,7%, respectivamente). Nuestro análisis reveló resultados similares: la SG a 5 años de los pacientes con CCR fue significativamente inferior a la de los pacientes con CLL, con un 58,1% y un 62,4%, respectivamente.

Una revisión sistemática y un metaanálisis de Petrelli et al. confirmaron que el CLL, en comparación con el CCR, se asocia con un riesgo de muerte significativamente menor. El grupo de Petrelli analizó a más de 1,4 millones de pacientes en 66 estudios y concluyó que «llevar un tumor en el lado izquierdo del colon se asocia significativamente con un riesgo absoluto de muerte del 19%.» En particular, se descubrió que la lateralidad tenía un valor pronóstico que era independiente del estadio, la raza y la quimioterapia adyuvante. El grupo de Petrelli también demostró que la discrepancia de supervivencia entre el LCC y el RCC es más significativa entre los individuos con enfermedad en estadio IV. Nuestro análisis demostró que la ventaja de supervivencia global del CCL se debía principalmente a los pacientes con enfermedades en estadio I, III y IV. De hecho, los tumores del lado izquierdo representaban paradójicamente un factor pronóstico negativo entre los pacientes con enfermedad en estadio II (Tabla 4). El grupo de Petrelli observó que la presencia de inestabilidad de microsatélites (MSI) se asociaba a un resultado favorable en el CC en estadio II. Curiosamente, por razones que aún no se han establecido, el CCR en estadio II tiene más probabilidades de ser positivo a la MSI que el LCC en estadio II. Por lo tanto, la prolongada supervivencia asociada al CCR en estadio II puede estar relacionada con la MSI.

Es importante reconocer los estudios que informan de resultados contradictorios. En un reciente estudio de cohorte retrospectivo basado en la población, realizado por Karim et al., los autores utilizaron datos de la provincia de Ontario, Canadá, y no encontraron diferencias significativas en la supervivencia al comparar el LCC y el RCC y concluyeron que «la lateralidad de la enfermedad no está asociada con la SG o la ESC a largo plazo» . Sin embargo, los investigadores observaron que el CCR tenía más probabilidades de ser clasificado como T4 y tener características histológicas poco diferenciadas en comparación con el CLL; no está claro por qué la supervivencia fue similar entre los dos grupos a pesar de las características más agresivas asociadas al CCR. Las limitaciones del estudio del grupo de Karim incluyen la ausencia de ajustes por factores de confusión que representan factores pronósticos en el CC, como la raza y la etnia. De hecho, las tasas de mortalidad del CC varían significativamente entre los distintos grupos étnicos, por lo que no ajustar estos factores de confusión fue una limitación importante del estudio de Karim et al.

La disminución más significativa de la supervivencia asociada a la lateralidad se observa en los pacientes con enfermedad en estadio IV. Nuestros resultados son consistentes con otros estudios que demuestran una marcada disminución de la supervivencia entre los individuos con CCR en comparación con aquellos con LCC . De hecho, esto se demostró de forma concluyente en dos estudios distintos realizados por Loupakis y Paski et al. . El grupo de Loupakis evaluó la asociación entre la localización del tumor y los parámetros de supervivencia en pacientes con CC en estadio IV no tratados previamente que recibieron quimioterapia de primera línea ± bevacizumab en tres cohortes independientes: un estudio farmacogenético prospectivo (PROVETTA) y dos ensayos aleatorios de fase III, AVF2107g y NO16966. En PROVETTA, los pacientes con CCL mostraron una SG superior. Lo mismo ocurrió en los ensayos AVF2107g y NO16966. Los autores concluyeron que la localización del tumor primario es un factor pronóstico importante en el CC en estadio IV no tratado previamente.

Hay varias hipótesis que pueden explicar nuestros hallazgos. Existen diferencias inmunológicas significativas entre el colon proximal y el distal . La inflamación, la lesión epitelial y el aumento de la permeabilidad celular son más comunes en la región proximal del colon . Se ha postulado que estos procesos se deben a la interleucina-6 secretada por el microbioma único presente en esa región del intestino . Por tanto, es concebible que el mal pronóstico observado en el CCR se deba, en parte, a un proceso inflamatorio crónico con la consiguiente carcinogénesis. De hecho, algunos autores han planteado la hipótesis de que la producción descendente de citoquinas proinflamatorias promueve el CC agresivo a través de un aumento de la proliferación epitelial, una apoptosis deteriorada y/o la angiogénesis.

Los cánceres de colon con inestabilidad de microsatélites (MSI) tienen un pronóstico significativamente mejor . Se sabe que los cánceres de colon del lado derecho tienen una alta MSI. La presencia de MSI por sí sola podría no ser capaz de explicar la diferencia de mortalidad entre los cánceres de colon del lado derecho y del lado izquierdo. Phipps et al. encontraron una mayor positividad de MSI en el CCR, pero el resultado global y la supervivencia seguían siendo pobres. Otros trabajos de Yamauchi et al. observaron que las frecuencias del fenotipo metilador de islas de citosina-fosfato-guanina (CpG), de la MSI y de las mutaciones de BRAF aumentaban gradualmente desde el recto (<2,3%) hasta el colon ascendente (36-40%), seguidas de descensos en el ciego (12-22%) . La presencia de mutaciones BRAF y de mutaciones CIMP-alto se asocian a un peor pronóstico . Esto puede explicar la peor supervivencia global del CCR en nuestra cohorte.

Interesantemente, nuestro análisis reveló que los individuos jóvenes estaban más frecuentemente afectados por CCL mientras que los CCR eran más comunes entre los ancianos. La causa subyacente de la relación entre la edad y la localización del tumor aún no se ha establecido. Sin embargo, el aumento de la edad representa un factor pronóstico negativo en el cáncer de colon . Por lo tanto, es posible que la peor supervivencia global observada en los individuos con CCR en nuestra cohorte pueda estar relacionada con la edad del paciente, con las comorbilidades múltiples que la acompañan.

Además, la peor SG y la CSS asociadas a los CCR pueden estar relacionadas con el cribado. De hecho, varios estudios han demostrado que la menor incidencia y mortalidad en los CCR se debe al diagnóstico relativamente temprano mediante colonoscopia . Mientras que los CCL tienen más probabilidades de presentar síntomas evidentes, como la hemorragia rectal y la alteración de los hábitos intestinales, que conducen a la búsqueda de atención temprana, los CCR se presentan con más frecuencia con síntomas sutiles, como la anemia microcítica y la pérdida de peso, que no son fácilmente detectables hasta un estadio avanzado . Nuestro estudio muestra que los CCR tenían más probabilidades de ser T4 y de estar en estadios nodales avanzados (N), y esto puede estar relacionado con el diagnóstico tardío.

Los CCR, en comparación con los LCC, tenían una probabilidad significativamente mayor de ser mucinosos (10,7% frente a 5,0%) o de carcinoma de células de sello (1,4% frente a 0,7%). Esto es coherente con los informes anteriores de la literatura. El adenocarcinoma mucinoso produce mucina que se diseca a través de las paredes del tumor y favorece la extensión del mismo; esto augura un mal pronóstico así como una mala respuesta a las quimioterapias neoadyuvantes y adyuvantes . De hecho, el análisis de subgrupos de los ensayos FIRE 3 y CALGB/SWOG 80405 ha demostrado que la terapia con receptores del factor de crecimiento epidérmico tiene un beneficio menor en los pacientes con CCR. Los carcinomas en anillo de sello son agresivos y tienen una propensión a la propagación intramural extensa, así como a la carcinomatosis peritoneal . En consecuencia, estos tumores se asocian a un mal pronóstico general. La superioridad de la SG y la ESC de los LCC puede deberse, por tanto, a la menor propensión de los carcinomas mucinosos y de anillo de sello a desarrollarse en el lado izquierdo.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, debido a su naturaleza retrospectiva no pudimos evaluar la causalidad. Además, el diseño del estudio es inherentemente propenso al sesgo de selección. En segundo lugar, la base de datos del SEER no incluye factores pronósticos conocidos, como el hábito de fumar, la dieta y la obesidad, ni tampoco datos de referencia sobre comorbilidades; por lo tanto, esto puede estar sujeto a confusión residual, a pesar del análisis multivariable. La base de datos del SEER tampoco tiene información sobre las terapias no quirúrgicas dirigidas al cáncer. Además, no se pudieron determinar marcadores tumorales como el estado MSI y BRAF, que tienen valor pronóstico. A pesar de estas limitaciones, el mayor punto fuerte de este estudio es el gran tamaño de la muestra, que permite una perspectiva amplia y generalizable sobre la presentación y la supervivencia para la lateralidad del CC.

6. Conclusiones

En este estudio de cohorte poblacional, el CCL tiene una supervivencia superior en la SG y en el CSS. La ventaja de supervivencia global también se observó para el CCL en los estadios I, III y IV; sin embargo, se observó una peor supervivencia en el estadio II. El CCL es independientemente menos probable que se presente como enfermedad en estadio II y IV. Los hallazgos de este estudio pueden apoyar la lateralidad como indicador pronóstico a la hora de considerar el tratamiento del cáncer de colon.

Disponibilidad de los datos

Los datos están disponibles en https://seer.cancer.gov/data y se puede acceder a ellos previa solicitud.

Conflictos de intereses

Los autores no tienen ninguna relación con la industria ni conflictos de intereses financieros potenciales relevantes para el manuscrito presentado.

Contribuciones de los autores

Mark B. Ulanja, Mohit Rishi, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma y Santhosh Ambika concibieron y planificaron el trabajo. Mark B. Ulanja redactó el manuscrito inicial. Mohit Rishi, Darryll R. Patterson, Nageshwara Gullapalli, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma y Santhosh Ambika apoyaron la redacción del manuscrito. Bryce D. Beutler, Mohit Rishi, Mokshya Sharma y Santhosh Ambika corrigieron el manuscrito. Mark B. Ulanja realizó los cálculos. Santhosh Ambika y Nageshwara Gullapalli supervisaron los resultados de este proyecto. Todos los autores discutieron los resultados y contribuyeron al manuscrito final.

Agradecimientos

Agradecemos a Wei Yang, Ph.D., M.D., Director Ejecutivo del Centro de Encuestas, Evaluación y Estadísticas de Nevada, por sus sugerencias y apoyo. También agradecemos a Paschal Awingura Apanga, MBchB, Candidato a Doctor (Epidemiología), Universidad de Nevada, Reno, por sus contribuciones y sugerencias a lo largo del proceso de elaboración de este manuscrito.

Materiales complementarios

Suplemento 1. Figura S1: Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia específica del cáncer de colon (SCE) para el cáncer de colon derecho (CCR) y el cáncer de colon izquierdo (CCI). La curva casi se funde después de 5 años de seguimiento. La mediana de la supervivencia específica del cáncer de colon no pudo calcularse a partir de la curva, ya que más de la mitad de los pacientes diagnosticados de cáncer de colon seguían vivos en el momento del análisis.

Suplemento 2. Figura S2: Función de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia específica del cáncer de colon (CSS) para los estadios de la AJCC. El AJCC I tiene una supervivencia superior, seguido del AJCC II y luego del AJCC III. La peor supervivencia corresponde al AJCC IV. La mediana de la CSS no pudo calcularse para los AJCC I-III, a partir de la curva, ya que más de la mitad de los pacientes diagnosticados de cáncer de colon seguían vivos en el momento del análisis. AJCC I, AJCC II, AJCC III y AJCC IV = estadios 1, 2, 3 y 4 de la American Joint Commission on Cancer (AJCC), respectivamente.

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