Características de los pacientes con una supervivencia superior a 20 años tras el trasplante cardíaco | Revista Española de Cardiología

INTRODUCCIÓN

Los avances en el tratamiento médico y quirúrgico de la insuficiencia cardíaca en las últimas décadas incluyen el uso de nuevos fármacos, la terapia de resincronización cardíaca-desfibriladores y los dispositivos de asistencia ventricular; sin embargo, el trasplante cardíaco sigue siendo el tratamiento de elección para los casos refractarios1.-3 El entusiasmo que despertó el primer trasplante realizado por Christiaan Barnard en 1967 disminuyó rápidamente debido a las frecuentes complicaciones postoperatorias y a la elevada mortalidad temprana asociada al rechazo y a la infección. La introducción de la ciclosporina y otros avances en la década de 1980 mejoraron radicalmente el pronóstico de estos pacientes y propiciaron la prolongación de la supervivencia y el uso generalizado de la técnica.4 Los registros internacionales y españoles muestran que la mediana de supervivencia de los pacientes trasplantados es actualmente algo mayor, de 10 años, y de unos 14 años para los que sobreviven al primer año, que es el de mayor incidencia de complicaciones.5,6

En los programas de trasplante más antiguos, el grupo de pacientes trasplantados con un seguimiento superior a los 20 años empieza a ser numeroso.7 Sin embargo, hasta la fecha no se han descrito grandes series de receptores de trasplantes con más de 20 años de seguimiento. Sólo existe una pequeña cohorte8 , por lo que no se conocen bien las características clínicas asociadas a la supervivencia prolongada. Tampoco se conocen bien el estado funcional, la calidad de vida, las comorbilidades y la incidencia y las causas de muerte en este período, aunque son aspectos importantes en pacientes que han recibido medicación inmunosupresora durante 20 años. Este subgrupo de pacientes fue el objetivo de nuestro estudio.

METODOS

Se realizó una revisión retrospectiva utilizando las bases de datos, las historias clínicas y los informes de anatomía patológica relacionados con los pacientes que recibieron un trasplante cardíaco en nuestro hospital desde septiembre de 1984 hasta mayo de 2012. Para los parámetros relacionados con el seguimiento de estos pacientes, se confirmó el estado actual del paciente por teléfono.

Los pacientes de nuestro estudio recibieron trasplantes entre septiembre de 1984 y mayo de 1992. Para este estudio, la supervivencia se definió como el tiempo transcurrido hasta la muerte o el retrasplante debido al fracaso del injerto. Nuestro estudio excluyó a todos los pacientes que recibieron un trasplante simultáneo de corazón y pulmón, así como a los pacientes con retrasplante de corazón, que en otros estudios han demostrado tener una morbilidad y una mortalidad significativamente diferentes a las del trasplante de corazón de novo. Todos los pacientes se clasificaron en 3 grupos según la evolución clínica: pacientes que murieron en el plazo de 1 año (grupo A), generalmente por causas relacionadas con la cirugía y el rechazo agudo o las complicaciones infecciosas, pacientes que sobrevivieron al primer año pero no sobrevivieron 20 años (grupo B), y pacientes que sobrevivieron más de 20 años sin necesidad de retrasplante (grupo C). El último grupo fue el objeto de nuestro estudio, y sus características se describen en detalle. Se estableció una comparación con el grupo B para identificar las características asociadas a la supervivencia a largo plazo. El grupo de comparación de los pacientes del grupo A no incluyó a los pacientes que murieron en la fase inicial del postrasplante porque los factores asociados a la mortalidad temprana se han investigado en numerosos estudios y no son de interés para identificar los factores asociados a la supervivencia a muy largo plazo en los supervivientes quirúrgicos.3,4

El tratamiento inmunosupresor en todos los pacientes comenzó como terapia triple con ciclosporina, azatioprina y prednisona. La mayoría de los pacientes recibieron terapia de inducción con muromonab (OKT3), 2 semanas al principio y 1 semana después de 1987. En nuestro hospital no se utilizaron protocolos rutinarios para la retirada de esteroides u otros inmunosupresores, aunque se mantuvo un umbral bajo para la retirada de fármacos que causaban efectos adversos significativos después del primer año.

Analizamos 62 variables relacionadas con los receptores, los donantes, los procedimientos y los eventos durante el seguimiento, que son las mismas variables utilizadas en el registro español.6

Análisis estadístico

En el análisis descriptivo de las variables, los parámetros con una distribución normal se describieron como la desviación estándar media y los que tenían una distribución no normal se describieron como la mediana (rango). Para las comparaciones de las variables cuantitativas, se utilizó la prueba t de Student en las variables con distribución normal, y pruebas no paramétricas en caso contrario. Todas las variables cualitativas se compararon mediante la prueba de la χ2, y todas las tasas de supervivencia se describieron mediante curvas de Kaplan-Meier.

Para identificar las características asociadas a la supervivencia>20 años, se realizó un análisis bivariante que incluía las características del receptor, el donante y la cirugía. Todas las variables se asociaron con la supervivencia >20 años con un nivel de significación de PP

Resultados

Desde el primer trasplante cardíaco en 1984 hasta mayo de 2012 en nuestro hospital se han realizado 761 trasplantes cardíacos en 736 pacientes, incluyendo 25 retrasplantes y 30 trasplantes cardiopulmonares. Un total de 706 pacientes fueron incluidos en la curva de supervivencia del trasplante cardíaco de novo en nuestro hospital. La curva de supervivencia global de nuestra serie se muestra en la figura 1. Las tasas de supervivencia actuarial fueron del 75% al año, del 64% a los 5 años, del 53% a los 10 años, del 40% a los 15 años y del 26% a los 20 años.

De los 183 trasplantes realizados antes de mayo de 1992, 39 pacientes sobrevivieron y son el objetivo principal de nuestro estudio (Fig. 2). Las características generales se muestran en la tabla 1 y se comparan con las del grupo de control, que incluyó a 90 pacientes que sobrevivieron al primer año pero murieron antes de completar 20 años de seguimiento.

En la comparación de los dos grupos, las siguientes variables mostraron una asociación estadísticamente significativa con la supervivencia >20 años: menor edad y menor índice de masa corporal del receptor, miocardiopatía dilatada como diagnóstico previo al trasplante, antecedentes de circulación extracorpórea y menor tiempo de isquemia durante la cirugía. Las siguientes variables mostraron algunas tendencias pero no alcanzaron significación estadística: desproporción de peso>20% (si el donante era más joven que el receptor) y ventilación mecánica. Otras variables que se incluyeron, como la mayor edad del donante, los antecedentes de diabetes mellitus, el riesgo de citomegalovirus (receptor negativo y donante positivo) y el número de rechazos en el primer año postrasplante no se asociaron con una menor supervivencia en nuestra serie.

Variables con PTable 2). En concreto, el modelo identificó 2 variables: edad del receptor

Durante un seguimiento medio de 30 meses, murieron 6 de los 39 receptores con una supervivencia muy larga, lo que representa una supervivencia del 84% y una mortalidad media anual del 6%. Sólo 1 paciente se perdió durante el seguimiento. La curva de supervivencia actuarial a los 20 años del trasplante se muestra en la figura 2. De los fallecimientos, 3 se debieron a complicaciones infecciosas (neumonía, shock séptico por peritonitis secundaria a perforación de colon y sepsis de origen desconocido), 2 a neoplasias (cáncer de pulmón y de lengua) y 1 a insuficiencia cardiaca asociada a vasculopatía del aloinjerto.

En el caso de la autonomía del paciente para realizar las actividades cotidianas, la mayoría (82%) de los 33 pacientes que sobrevivieron en el momento del estudio eran completamente autónomos, mientras que el 6% eran parcialmente dependientes y el 12% completamente dependientes. Las limitaciones funcionales se atribuyeron a enfermedades osteomusculares en la mitad de los casos, mientras que las restantes se debieron a causas vasculares y neurológicas.

Durante el seguimiento se registró la incidencia de complicaciones comunes en los pacientes trasplantados. En cuanto a las complicaciones infecciosas, 8 pacientes (20%) tuvieron hospitalizaciones por infecciones bacterianas durante el período de seguimiento, principalmente respiratorias, urinarias y de tejidos blandos, y otros 10 (26%) experimentaron infecciones víricas importantes (4 por citomegalovirus, 1 encefalitis herpética causada por el virus del herpes simple 2, 3 casos de varicela zoster, 1 infección por hepatitis B y 2 infecciones por hepatitis C, de las cuales 1 tuvo cirrosis hepática como complicación que requirió un trasplante de hígado, que fue exitoso).

En total, el 38% de los supervivientes han tenido algún tipo de neoplasia, principalmente tumores benignos de piel (60%), seguidos de neoplasias de órganos sólidos (lengua, pulmón e hígado), y sólo 1 presentó un cáncer de sangre.

Después de 20 años del trasplante, la mayoría (84%) de los pacientes presentaban enfermedad renal crónica, con una tasa de filtración glomerular media estimada de 59 mL/min. El 36% tenía insuficiencia renal en estadio 2, el 48% en estadio 3 y el 15% en estadio 4. En el momento de redactar este informe, ninguno había necesitado tratamiento renal sustitutivo definitivo. Los factores de riesgo cardiovascular eran muy prevalentes: el 94% tenía hipertensión, el 87% hiperlipidemia y el 15% diabetes mellitus.

Los pacientes se sometieron a una angiografía coronaria cada 3 años según nuestro protocolo local para la detección de la vasculopatía del aloinjerto; a menudo se acompañó de una ecografía intravascular. Un total de 35 (89%) pacientes presentaban algún grado de vasculopatía del aloinjerto, aunque la mayoría (72%) no tenía lesiones coronarias significativas. En el caso de los pacientes con estudio ecográfico intravascular, el 27% fueron clasificados como clase II de Stanford, el 11% como clase III de Stanford y el 58% como clase IV de Stanford. Hasta la fecha, 3 de estos receptores han requerido revascularización percutánea (que fracasó en 1 caso). Dos de ellos presentaban disfunción sistólica del injerto, con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 40%.

Nueve pacientes presentaron arritmias significativas. Uno de ellos requirió ablación por taquicardia ventricular, y 8 (20%) requirieron implantación de marcapasos por bradiarritmia sintomática en algún momento de su evolución clínica.

La figura 3 muestra la prevalencia de las principales complicaciones en el grupo de supervivencia a largo plazo.

En cuanto a la inmunosupresión, en la mayoría de los pacientes se había retirado uno o más componentes de la triple terapia inicial, de modo que el 76% estaba siendo tratado con 2 fármacos en el momento del estudio. La combinación más común era ciclosporina y corticoides (13 pacientes ), seguida de ciclosporina y azatioprina (5 pacientes ), ciclosporina y micofenolato mofetilo (3 pacientes ), ciclosporina más everolimus (2 pacientes ), y everolimus más prednisona (3 pacientes ). Un paciente recibió una combinación de tacrolimus y micofenolato y otro, everolimus con micofenolato.

La ciclosporina se cambió generalmente debido a la disfunción renal, la azatioprina debido a las anomalías en el recuento sanguíneo (leucocitopenia) y los corticosteroides debido a las infecciones recurrentes o a trastornos metabólicos como la diabetes mellitus de difícil control o la osteoporosis. Los pacientes con infecciones raras o neoplasias malignas con repercusiones considerables acabaron pasando a monoterapia.

DISCUSIÓN

Los avances implementados en las últimas décadas en el manejo y seguimiento de los pacientes con trasplante cardíaco han permitido obtener tasas de supervivencia prolongadas.4-6 En la actualidad, las tasas de supervivencia a 20 años en los registros nacionales e internacionales son >20%, similares al 26% comunicado en nuestra serie.5,6 Como en el caso de los registros internacionales, la mortalidad inicial observada en nuestra curva es elevada para los estándares actuales debido al peso relativo de los procedimientos realizados al inicio de la serie en los años 80 y principios de los 90, pero disminuye cuando se tienen en cuenta sólo los pacientes quirúrgicos recientes. En ello influye no sólo la curva de aprendizaje, sino también los avances en la inmunosupresión, la profilaxis de las enfermedades infecciosas y el seguimiento y manejo de los distintos tipos de rechazo.

Desde el punto de vista cuantitativo, la mortalidad después del primer año se hace más estable y la tasa de mortalidad se mantiene. La mortalidad anual fue del 2,5% en nuestra serie, del 2,6% en el Registro Español de Trasplante Cardíaco y del 3,5% en el Registro de la Sociedad Internacional de Trasplante Cardíaco y Pulmonar (ISHLT).5,6 En comparación, la mortalidad de la población general entre 55 y 60 años en España es aproximadamente del 0,5%.7 En comparación con estas cifras, los receptores que han llegado a los 20 años postrasplante en nuestra serie mostraron una tasa de mortalidad del 6% por año de seguimiento; sin embargo, esta cifra debe considerarse con precaución, debido al bajo número de pacientes y de fallecimientos durante el seguimiento.

Aunque en los últimos años se han publicado varios artículos sobre el seguimiento a largo plazo de los pacientes trasplantados, la mayoría de estos estudios tenían un período de seguimiento de los primeros 15 años8-13 y sólo unos pocos llegaron a los 20 años.14,15 En diversos estudios, sobre todo en los publicados más recientemente, los factores asociados a una mayor supervivencia coincidían con los identificados en nuestra serie. Entre ellos se encontraban la baja edad del receptor,11,13 el menor índice de masa corporal en el momento del trasplante,11,12 el diagnóstico no isquémico previo al trasplante,11-13 y el menor tiempo de isquemia del injerto.11,12

En cambio, otros factores identificados en estas series, como la baja edad del donante,13 el grupo serológico de riesgo de infección por citomegalovirus,14 el tabaquismo,14 y los antecedentes de diabetes mellitus,14 que se han encontrado como predictores, no se asociaron con la supervivencia>20 años en nuestra serie. Entre las razones que podrían explicar esta discrepancia en nuestra serie se encuentra la edad del donante, que fue muy inferior en todos los casos, de acuerdo con la práctica de la época. No obstante, el bajo porcentaje de pacientes con tabaquismo reconocido, diabetes mellitus y grupo serológico de riesgo de infección por citomegalovirus en nuestra serie impidió valorar adecuadamente su influencia en nuestro estudio.

Un análisis de las causas tardías de muerte tras el trasplante cardíaco muestra que la vasculopatía del aloinjerto y las neoplasias predominan después del primer año. En los pacientes que sobreviven a la primera década, cuando la vasculopatía del aloinjerto es más frecuente, el cáncer parece ser la principal causa de muerte. Grandes series con 15 años de seguimiento informan de que las neoplasias son la principal causa de muerte (35,8%), seguidas de la vasculopatía del aloinjerto (24,7%) y las infecciones causadas por microorganismos distintos del citomegalovirus (8,6%). En nuestros pacientes, hubo pocas muertes. Sin embargo, se observaron las mismas causas de muerte, con prevalencias ligeramente diferentes, después de 20 años del trasplante; se observó un predominio de las infecciones, seguido de las neoplasias, y de la vasculopatía del aloinjerto en 1 caso.14

La evolución de estos pacientes se caracteriza por las complicaciones habituales asociadas al trasplante y a la inmunosupresión crónica, como las infecciones bacterianas y víricas recurrentes, la enfermedad renal crónica, la hipertensión, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia y las neoplasias. En nuestra serie, la mayoría de los pacientes (84%) presentaban algún grado de disfunción renal a los 20 años del trasplante, cifra que parece coincidir con la tasa de enfermedad renal (65%) comunicada por el registro ISHLT a los 10 años de seguimiento; es muy probable que prolongando el seguimiento de estos pacientes hasta los 20 años se obtuvieran cifras muy coincidentes con las nuestras. En el registro ISHLT, el 4% de los pacientes estaban recibiendo tratamiento renal sustitutivo a los 10 años del trasplante. Ninguno de nuestros 39 pacientes está en programa de diálisis, aunque el 15% presentaba un aclaramiento de creatinina

mL/min, lo que significa que, con el tiempo, algunos podrían requerir terapia sustitutiva. De forma similar a la experiencia internacional, en la cohorte de nuestro hospital de pacientes trasplantados antes de 1992 que fallecieron en un plazo de 20 años, el 4% requirió hemodiálisis antes de morir.

En cuanto a la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, no disponemos de datos más allá de los 5 años en el registro ISHLT para comparar. Sin embargo, las cifras de este registro parecen coincidir con las nuestras, ya que la mayoría de los pacientes ya presentan hipertensión e hiperlipidemia a los 5 años, de forma similar a los pacientes de nuestra serie.

Entre las complicaciones osteomusculares, la osteoporosis es la más frecuente y se asocia a una importante limitación funcional en muchos casos. Esta frecuencia se debe probablemente a la exposición prolongada a los corticoides, y fue la causa de la interrupción de los mismos en muchos casos.

A pesar de todas estas complicaciones, la calidad de vida de los pacientes de nuestra serie parece muy aceptable, ya que el 82% de los sujetos eran independientes para las actividades de la vida diaria. En registros internacionales, este parámetro ha sido evaluado de forma similar, pero sólo se muestran datos de los primeros 5 años de seguimiento, con cifras de autonomía completa en torno al 90%. Es la primera vez que se evalúa este parámetro después de más de 2 décadas de inmunosupresión.

En las series que evaluaron la evolución temprana del trasplante, el rechazo agudo se ha descrito como una causa importante de mortalidad. Sin embargo, con el paso de los años se hace menos frecuente y aunque la mayoría de los pacientes a los 20 años reciben una inmunosupresión significativamente menor, en nuestra serie prácticamente no hubo eventos que pudieran relacionarse con el rechazo celular agudo. No podemos descartar que este subgrupo privilegiado de receptores pueda tener algún grado de tolerancia inmunológica de sus respectivos injertos. Por ello, en nuestro caso preferimos disminuir considerablemente la carga inmunosupresora.

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio retrospectivo realizado en un único centro, por lo que no podemos descartar la presencia de factores locales que pudieran haber afectado a los resultados y/o al seguimiento. El número relativamente bajo de pacientes en el grupo de supervivientes después de 20 años tras el trasplante, aunque obviamente justificable, hace que las conclusiones del análisis estadístico deban considerarse con precaución.

En segundo lugar, los datos de calidad de vida fueron evaluados y recogidos por el cardiólogo que realizó el seguimiento en la consulta externa, y no por una herramienta estandarizada como un cuestionario validado.

CONCLUSIONES

Una cuarta parte de todos los pacientes con trasplante cardíaco desde el inicio de nuestra experiencia lograron una supervivencia >20 años con el mismo injerto. Los predictores de este resultado favorable incluyeron la edad del receptor

Nuevos estudios para identificar las características del receptor y del donante que predicen la supervivencia a muy largo plazo en grandes series pueden contribuir a una mejor asignación de los pocos donantes actualmente disponibles.

CONFLICTOS DE INTERÉS

Ninguno declarado.