Los carbapenems son una clase de agentes antibióticos muy eficaces que se utilizan habitualmente para el tratamiento de infecciones bacterianas graves o de alto riesgo. Esta clase de antibióticos suele reservarse para las infecciones bacterianas multirresistentes (MDR) conocidas o sospechosas. Al igual que las penicilinas y las cefalosporinas, los carbapenems son miembros de la clase de antibióticos beta-lactámicos, que matan a las bacterias al unirse a las proteínas de unión a la penicilina, inhibiendo así la síntesis de la pared celular bacteriana. Sin embargo, estos agentes presentan individualmente un espectro de actividad más amplio en comparación con la mayoría de las cefalosporinas y penicilinas. Además, los carbapenems no suelen verse afectados por la resistencia emergente a los antibióticos, incluso a otros betalactámicos.
Los antibióticos carbapenems se desarrollaron originalmente en Merck & Co. a partir del carbapenem tienamicina, un producto derivado naturalmente de Streptomyces cattleya. En los últimos años ha surgido la preocupación por el aumento de las tasas de resistencia a los carbapenems, ya que hay pocas opciones terapéuticas para tratar las infecciones causadas por bacterias resistentes a los carbapenems (como Klebsiella pneumoniae y otras Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenems).
Usos médicos
Infecciones intraabdominales
El carbapenem ertapenem es uno de los varios agentes de primera línea recomendados por la Infectious Disease Society of America para el tratamiento empírico de las infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad de gravedad leve a moderada. Los agentes con actividad antipseudomónica, incluidos el doripenem, el imipenem y el meropenem, no se recomiendan en esta población. Doripenem, imipenem y meropenem se recomiendan para las infecciones abdominales de alto riesgo adquiridas en la comunidad y para las infecciones abdominales adquiridas en el hospital.
Infecciones complicadas del tracto urinario
Una revisión sistemática de 2015 encontró poca evidencia que apoye la identificación de un mejor régimen antimicrobiano para las infecciones complicadas del tracto urinario, pero identificó tres ensayos de alta calidad que apoyan las altas tasas de curación con doripenem, incluso en pacientes con E. coli.
Neumonía
La Sociedad Torácica Americana y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América recomiendan los carbapenems imipenem y meropenem como una de las varias opciones de tratamiento de primera línea para las personas con neumonía de inicio tardío adquirida en el hospital o asociada a la ventilación, especialmente cuando se sospecha que los patógenos son Pseudomonas, Acinetobacter o Enterobacteriaceae productoras de betalactamasas de espectro extendido. Se recomienda la terapia combinada, normalmente con un aminoglucósido, para las infecciones por Pseudomonas para evitar el desarrollo de resistencias durante el tratamiento.
Los carbapenems se utilizan con menos frecuencia en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, ya que las cepas adquiridas en la comunidad de los patógenos responsables más comunes (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenazae, bacterias atípicas y Enterobactericeace) suelen ser susceptibles a agentes de espectro más estrecho y/o administrados por vía oral, como las fluoroquinolonas, la amoxicilina o la azitromicina. El imipenem y el meropenem son útiles en los casos en los que se sospecha que P. aeruginosa es un patógeno.
Infecciones del torrente sanguíneo
Un metaanálisis de 2015 concluyó que la combinación de inhibidores de la penicilina-beta lactamasa antipseudomona piperacilina-tazobactam da resultados equivalentes al tratamiento con un carbapenem en pacientes con sepsis. En 2015, el National Institute for Health and Care Excellence recomendó piperacilina-tazobactam como terapia de primera línea para el tratamiento de las infecciones del torrente sanguíneo en pacientes neutropénicos con cáncer.
Para las infecciones del torrente sanguíneo que se sabe que son debidas a Enterobacteriaceae productoras de betalactamasas de espectro extendido, los carbapenems son superiores a los tratamientos alternativos.
Espectro de actividad
Los carbapenems presentan una actividad de amplio espectro frente a bacterias gramnegativas y una actividad algo más reducida frente a bacterias grampositivas. Para la terapia empírica (tratamiento de infecciones antes de la identificación del patógeno responsable) suelen combinarse con un segundo fármaco que tiene una actividad de más amplio espectro contra las bacterias grampositivas.
Patógenos gramnegativos
El espectro de actividad de los carbapenems imipenem, doripenem y meropenem incluye la mayoría de las especies de Enterobacteriace, incluyendo Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis y Serratia marcescens. La actividad se mantiene contra la mayoría de las cepas de E. coli y K. pneumoniae que son resistentes a las cefalosporinas debido a la producción de betalactamasas de espectro extendido. El imipenem, el doripenem y el meropenem también presentan una buena actividad contra la mayoría de las cepas de Pseudomonas aeruginosa y las especies de Acinetobacter. La actividad observada frente a estos patógenos es especialmente valorada, ya que son intrínsecamente resistentes a muchas otras clases de antibióticos.
Patógenos grampositivos
El espectro de actividad de los carbapenems frente a las bacterias grampositivas es bastante amplio, pero no de forma tan excepcional como en el caso de las bacterias gramnegativas. Se observa una buena actividad contra las cepas de las especies de Staphylococcus sensibles a la meticilina, pero muchos otros antibióticos proporcionan cobertura para tales infecciones. También se observa una buena actividad para la mayoría de las especies de Streptococcus, incluidas las cepas resistentes a la penicilina. Los carbapenems no son muy activos frente al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ni frente a la mayoría de las infecciones por enterococos porque los carbapenems no se unen a la proteína de unión a la penicilina utilizada por estos patógenos.
Otros
Los carbapenems presentan generalmente una buena actividad frente a anaerobios como Bacteroides fragilis. Al igual que otros antibióticos betalactámicos, carecen de actividad frente a bacterias atípicas, que no tienen pared celular y, por tanto, no se ven afectadas por los inhibidores de la síntesis de la pared celular.
Contraindicaciones
Los carbapenems están contraindicados en pacientes con reacciones alérgicas previas a los antibióticos betalactámicos. Además, como las formulaciones intramusculares de ertapenem e imipenem están formuladas con lidocaína, la formulación intramuscular de estos dos medicamentos está contraindicada en pacientes con reacciones adversas previas a la lidocaína. Además, los carbapenems también están contraindicados en pacientes que estén tomando ácido valproico para las convulsiones, ya que se ha demostrado que disminuye las concentraciones de ácido valproico hasta en un 90%.
Efectos adversos
En personas tratadas con carbapenems pueden producirse reacciones alérgicas graves y ocasionalmente mortales. Las convulsiones son una toxicidad limitante de la dosis tanto para imipenem como para meropenem. La diarrea relacionada con Clostridium difficile puede ocurrir en personas tratadas con carbapenems u otros antibióticos de amplio espectro. Las personas alérgicas a la penicilina pueden desarrollar una sensibilidad cruzada a los carbapenems.
Ejemplos
Aprobado para uso clínico
- El imipenem, el primer carbapenem utilizado clínicamente, fue desarrollado en Merck and Co. Se aprobó su uso en Estados Unidos en 1985. El imipenem es hidrolizado en el riñón de los mamíferos por una enzima deshidropeptidasa a un intermediario nefrotóxico, por lo que está coformulado con el inhibidor de la deshidropeptidasa cilastatina. El imipenem está disponible en formulaciones intravenosas e intramusculares.
- El meropenem es estable a las deshidropeptidasas de mamíferos y no requiere la coadministración de cilastatina. Su uso se aprobó en Estados Unidos en 1996. En la mayoría de las indicaciones es algo más cómodo de administrar que el imipenem, 3 veces al día en lugar de 4. Las dosis de menos de un gramo pueden administrarse en bolo intravenoso, mientras que el imipenem suele administrarse en infusión de 20 minutos a una hora. El meropenem es algo menos potente que el imipenem contra los patógenos grampositivos, y algo más potente contra las infecciones gramnegativas. A diferencia del imipenem, que produjo una tasa inaceptable de convulsiones en un ensayo de fase 2, el meropenem es eficaz para el tratamiento de la meningitis bacteriana. Una revisión sistemática realizada por un empleado de la empresa que comercializa el meropenem concluyó que proporciona una mayor respuesta bacteriana y menores tasas de acontecimientos adversos que el imipenem en personas con infecciones graves, pero no hay diferencias en la tasa de mortalidad.
- El ertapenem se administra una vez al día como infusión intravenosa o inyección intramuscular. Carece de actividad útil frente a las especies P. aeruginosa y Acinetobacter, ambas causas importantes de infecciones hospitalarias.
- El doripenem tiene un espectro de actividad muy similar al del meropenem. Su mayor estabilidad en solución permite el uso de infusiones prolongadas y es algo menos probable que produzca convulsiones que otros carbapenems.
- Panipenem/betamipron (aprobación japonesa 1993)
- Biapenem (aprobación japonesa 2001) presenta una eficacia y unas tasas de acontecimientos adversos similares a las de otros carbapenems.
- Tebipenem (aprobación japonesa 2015) es el primer carbapenem cuya forma de profármaco, el éster de pivalilo, está disponible por vía oral.
Sin aprobar/experimental
- Razupenem (PZ-601)
- PZ-601 es un antibiótico carbapenem que se está probando actualmente por tener un amplio espectro de actividad que incluye cepas resistentes a otros carbapenems. A pesar de las promesas iniciales de la fase II, Novartis (que adquirió el PZ-601 en un acuerdo de fusión con Protez Pharmaceuticals) abandonó recientemente el PZ-601, citando una alta tasa de acontecimientos adversos en las pruebas.
- Lenapenem
- Tomopenem
- Tienamicina (thienpenem) el primer carbapenem descubierto
Resistencia bacteriana
Enterobacteriaceae
Las Enterobacteriaceae son patógenos comunes responsables de infecciones del tracto urinario, infecciones abdominales y neumonía hospitalaria. La resistencia a los betalactámicos en estos patógenos se debe en la mayoría de los casos a la expresión de enzimas betalactamasas.
Entre 2007 y 2011, el porcentaje de aislados de Escherichia coli de hospitales canadienses que producen betalactamasas de espectro extendido (BLEE) aumentó del 3,4% al 4,1%; entre los aislados de Klebsiella pneumoniae los productores de BLEE aumentaron del 1,5% al 4,0%. Estas cepas son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación que se desarrollaron para el tratamiento de las »Enterobacteriaceae» productoras de betalactamasas y los carbapenems se consideran generalmente el tratamiento de elección. Más recientemente, muchos países han experimentado un espectacular aumento de la prevalencia de Enterobacteriaceae que producen tanto BLEE como carbapenemasas, como la Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). En 2013, el 70% de los aislados griegos de Klebsiella pneumoniae son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación y el 60% a los carbapenems. La creciente prevalencia y la dificultad de tratar estas enterobacterias multirresistentes ha llevado a un renacimiento del uso de antibióticos como la colistina, que se descubrió en la década de 1950, pero que rara vez se utilizó hasta hace poco debido a los niveles poco atractivos de toxicidad.
La prevalencia de Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenemes en las unidades de cuidados intensivos pediátricos (El Cairo, Egipto) fue del 24% y se detectaron varios genes de carbapenemasas en el 80% de las Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenemes con predominio de blaOXA-48.
Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii
Las infecciones causadas por las bacterias gramnegativas no fermentadoras Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumanni son las más frecuentes en personas hospitalizadas. Estas bacterias presentan un nivel inusualmente alto de resistencia intrínseca a los antibióticos debido a la expresión de una amplia gama de mecanismos de resistencia. Los antibióticos atraviesan la membrana externa de Pseudomonas y Acinetobacter aproximadamente 100 veces más lentamente que la de Enterobacteriaceae, debido en parte al uso de porinas que pueden adoptar una conformación con un canal de entrada muy restringido. Además, los niveles de porinas pueden estar regulados a la baja en respuesta a la exposición a los antibióticos. Las moléculas antibióticas que atraviesan con éxito los canales de las porinas pueden ser eliminadas por las bombas de eflujo. La regulación a la baja de la porina OprD2 contribuye de forma importante a la resistencia al imipenem.
Al igual que las Enterobacteriaceae, Pseudomonas y Acinetobacter pueden expresar una amplia gama de enzimas desactivadoras de antibióticos, incluidas las beta lactamasas. Pseudomonas produce una beta lactamasa inducible de amplio espectro, la AmpC, que se produce en respuesta a la exposición a la beta lactama. La combinación de la expresión inducible de AmpC, la escasa permeabilidad de la membrana y las bombas de eflujo hacen que Pseudomonas sea resistente a la mayoría de los betalactámicos. La eficacia clínica de los carbapenems en la infección por Pseudomonas se debe en parte a que, si bien son fuertes inductores de AmpC, son malos sustratos. La identificación de cepas de Pseudomonas que producen betalactamasas capaces de escindir los carbapenems, como la betalactamasa metálica de Nueva Delhi, ha suscitado una creciente preocupación respecto a la posibilidad de una era de infecciones por Pseudomonas intratables.
Estructura
En términos de estructura, los carbapenems son muy similares a las penicilinas (penams), pero el átomo de azufre en la posición 1 de la estructura ha sido sustituido por un átomo de carbono, y se ha introducido una insaturación-de ahí el nombre del grupo, los carbapenems.
Grupos
Los carbapenems se dividen a su vez en grupos, siendo el ertapenem el único ejemplo. Los carbapenems del grupo 2 (imipenem, meropenem y doripenem) se identifican por su eficacia con respecto a las especies de Pseudomonas.
Biosíntesis
Se cree que los carbapenems comparten sus primeros pasos biosintéticos en los que se forma el sistema de anillo central. El malonil-CoA se condensa con el glutamato-5-semialdehído con la formación simultánea del anillo de cinco miembros. A continuación, una β-lactama sintetasa utiliza el ATP para formar la β-lactama y el núcleo de carbapenam saturado. La oxidación posterior y la inversión del anillo proporcionan el carbapenem básico.
Administración
Debido a sus espectros ampliados, al deseo de evitar la generación de resistencias y al hecho de que, en general, tienen una escasa biodisponibilidad oral, se administran por vía intravenosa en los entornos hospitalarios para las infecciones más graves. Sin embargo, se está investigando para desarrollar un carbapenem oral eficaz.
Véase también
- El faropenem está estrechamente relacionado, pero es un penem, no un carbapenem.
- Resistencia antimicrobiana
- El NDM-1 es una enzima que introduce la resistencia bacteriana a los antibióticos carbapenem a través de la hidrólisis de la columna vertebral del carbapenem, inactivando así su capacidad de inhibir la síntesis de la pared celular.
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Antibacterianos activos sobre la pared celular y la envoltura (J01C-J01D)
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Hidrolizar NAM-NAG
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