Faktory ovlivňující aplikaci farmakogenetických objevů do péče o pacienty
Mnoho faktorů může ovlivnit aplikaci farmakogenetických objevů do péče o pacienty. Patří mezi ně mechanismy zavedení farmakogenetického testu do klinické praxe, doba realizace, náklady, možnost úhrady a interpretace testu.
Regulace testu
Existují dva mechanismy, kterými lze zavést farmakogenetický test do klinické praxe. V rámci prvního mechanismu FDA reguluje diagnostické prostředky in vitro (IVD) nebo testovací soupravy, které výrobci vyrábějí, balí a prodávají se všemi složkami a návody potřebnými k provedení testu. V tabulce 6 je uveden seznam farmakogenetických testů, které byly schváleny FDA jako IVD pro klinické použití.
Při druhém mechanismu vyvíjí a nabízí test jednotlivá klinická laboratoř. Tyto takzvané „home-brew“ testy představují naprostou většinu z více než 1300 genetických testů dostupných pro klinické použití. Tyto testy nevyžadují schválení FDA. Místo toho je kvalita testů v klinických laboratořích regulována na základě novely o zlepšení klinických laboratoří z roku 1988 (CLIA). Za zajištění kvality klinických laboratoří jsou zodpovědná jak Centra pro lékařské a zdravotnické služby (Centers for Medicare and Medicaid Services), tak Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (Centers for Disease Control and Prevention). Podle nařízení CLIA musí být klinické laboratoře provádějící testy, které jsou klasifikovány jako středně až vysoce složité, zařazeny do programu zkoušek způsobilosti, aby si udržely vysokou kvalitu testování. Přestože genetické testování, včetně farmakogenetického testování, je klasifikováno jako středně nebo vysoce složité, laboratoře provádějící genetické testování v současné době nemusí být zařazeny do programu zkoušení způsobilosti. Kdykoli je to tedy možné, je důležité, aby farmakogenetické testy prováděla spolehlivá a zkušená laboratoř.
Dostupnost, cena a úhrada testů
Přes technologické zdokonalení farmakogenetických testů, které dokáží v krátkém čase genotypizovat více lokusů, omezuje dostupnost testů aplikaci farmakogenetických objevů do péče o pacienty. Nedávný průzkum zjistil, že pouze 8 % amerických laboratoří nabízí farmakogenetické testování. V tabulce 7 jsou uvedeny některé klinické laboratoře, které nabízejí farmakogenetické testy pro klinické použití. Omezená dostupnost testů má také vliv na dobu, po kterou jsou výsledky testů k dispozici. Doba zpracování výsledků farmakogenetického testu provedeného ve vlastní laboratoři může být do jednoho dne, protože samotné provedení testu obvykle trvá jen asi dvě až šest hodin. Pokud však musí být farmakogenetické vyšetření provedeno externí laboratoří, může doba vyřízení trvat i několik dní. Význam doby provedení závisí na účelu testování. Pokud se test provádí na lék, který by měl být podán okamžitě, jako je warfarin, je doba provedení testu rozhodující pro klinické rozhodování. Naopak pokud je účelem testování získání informací o genotypu pro budoucí použití, není rychlá doba provedení tak důležitá.
Cena testování se pohybuje od 250 do 500 USD. Náklady na farmakogenetické testování vyžadované FDA jsou obvykle hrazeny většinou pojišťoven. Náklady na testování, které není vyžadováno FDA, mohou být hrazeny pojišťovacím plánem, pokud je test považován za lékařsky nezbytný. To obvykle vyžaduje kvalitní důkazy o klinické užitečnosti testování. V současné době má jen málo farmakogenetických testů důkazy podporující jejich klinickou užitečnost, protože mnohé z nich byly zavedeny nedávno. Většina pojišťovacích plánů proto považuje naprostou většinu farmakogenetických testů za „experimentální“. Tento nedostatek kvalitních výsledků studií a omezená možnost úhrady může oddálit široké zavedení farmakogenetického testování do klinické praxe. Zajímavé je, že politika Medicare „Úhrada s rozvojem důkazů“ může pokrýt farmakogenetický test, pokud má pacient „vhodné“ indikace pro „experimentální“ test nebo pokud se pacient účastní registru, který pomáhá rozvíjet důkazy na podporu testování.
Interpretace testu
Interpretace výsledku farmakogenetického testu je zvláště důležitá u testu, který ovlivňuje dávkování léku v klinické praxi. Národní akademie klinické biochemie (NACB) ve svém návrhu pokynů doporučuje, aby klinické laboratoře neuváděly v laboratorní zprávě konkrétní dávkování léku. Příbalový leták léku s farmakogenetickými informacemi na etiketě obvykle neuvádí konkrétní dávkování léku pro pacienty s určitým genotypem. V případě atomoxetinu však úřad FDA doporučuje, aby počáteční dávka vycházela z fenotypu pacienta. Například doporučená počáteční dávka atomoxetin-hydrochloridu je 0,5 mg/kg denně u špatných metabolizátorů CYP2D6, kteří váží 70 kg nebo méně. Někteří odborníci navrhli klinické pokyny pro použití testování polymorfismu CYP2C19/ CYP2D6, které poskytují doporučení pro dávkování antidepresiv a antipsychotik podle genotypu CYP2C19/ CYP2D6.
Vzhledem ke složité souhře mnoha faktorů, které ovlivňují dávkování léčiv, bude stanovení vhodné dávky konkrétního léčiva pro daného pacienta nakonec vyžadovat znalosti o genetických a negenetických faktorech, které ovlivňují dispozice a farmakodynamiku léčiv. Jedním ze způsobů, jak určit dávkování léku s informacemi o genotypu, je použití dávkovacího algoritmu, který zohledňuje genetické a negenetické faktory způsobující variabilitu dávky léku. Ačkoli jsou algoritmy užitečné, lékaři by si měli být vědomi výhod a omezení při používání algoritmu, což bylo dobře ilustrováno na algoritmech dávkování warfarinu.
Algoritmy dávkování warfarinu jsou v podstatě lineárním regresním modelem, který předpovídá individuální dávku warfarinu na základě genetických a negenetických proměnných získaných od jednotlivého pacienta. Zatímco všechny algoritmy dávkování warfarinu vyžadují informace o genotypu z nejméně tří lokusů (CYP2C9*2, CYP2C9*3 a VKORC1-1639G/A ), požadované negenetické proměnné (např. věk, rasa, interagující léky, stav kouření, cílové INR) pro výpočet dávky se u jednotlivých algoritmů liší. Přesto se zdá, že se předpovídané dávky warfarinu mezi algoritmy statisticky neliší. Hodnota R2 algoritmů se pohybuje od 0,4 do 0,7, což naznačuje, že 40-70 % variability dávkování warfarinu je vysvětleno regresními modely. Při srovnání s modely používajícími pouze negenetické proměnné měly modely zahrnující jak negenetické, tak genetické proměnné o 20-40 % vyšší hodnoty R2, což naznačuje podstatný podíl genetických proměnných na variabilitě dávkování warfarinu.
Při použití dávkovacího algoritmu je třeba vzít v úvahu i další faktory. Algoritmy dávkování nemohou předpovědět, kdo bude z regresní přímky vybočovat. Většina dávkovacích algoritmů navíc nemusí být užitečná při úpravě dávky po podání warfarinu. Před předepsáním warfarinu by tedy měly být získány údaje o genotypu konkrétního pacienta. A konečně, algoritmy nepředpovídají, kdy je dosaženo terapeutického INR. I při použití dávkovacího algoritmu je tedy stále důležité pečlivě sledovat INR a upravovat dávkování.
Vzhledem k mnoha faktorům, které ovlivňují variabilitu dávkování mezi jednotlivci, a některým omezením algoritmů by měl být dávkovací algoritmus využívající farmakogenetické poznatky vnímán jako nástroj ke snížení nejistoty ohledně dávkování pacienta v počáteční fázi léčby; následné dávky by měly být upravovány na základě klinické odpovědi pacienta.