V této studii jsme poprvé prokázali, že Hct, Hb a RBC souvisejí s funkcí a strukturou cév u mužů. Upravený poměr šancí na zařazení do nízkého tercilu NID byl významně vyšší ve skupinách < 42,9 % a ≥ 49,0 % Hct. Upravený poměr šancí být v nízkém tertilu NID byl významně vyšší ve skupině < 13 g/dl Hb, 14,0-14,9 g/dl Hb a ≥ 17,0 g/dl Hb. Upravený poměr šancí být v nízkém tertilu NID byl významně vyšší ve skupinách < 4,19 × 106/μl a ≥ 5,40 × 106/μl RBC. Kromě toho byl upravený poměr šancí být v nízkém tertilu brachiálního IMT významně nižší ve skupinách < 39,9 % Hct než ve skupině 46,0-48,9 % Hct. Upravený poměr šancí být v nízkém tertilu brachiální IMT byl významně nižší ve skupinách < 14,9 g/dl Hb než ve skupině 16,0-16,9 g/dl Hb. Hct 42,0-49,4 %, Hb 14,7-16,8 g/dl a RBC 4,82-5,24 × 106/μl mohou být optimální cílové hodnoty pro zachování cévní funkce a cévní struktury.
V této studii byl z hlediska funkce hladké svaloviny cév nejlepší Hct 42,0-49,4 %. Několik studií ukázalo, že vysoké hladiny Hct byly spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění1,2,3. Na druhé straně je vztah mezi nízkou hladinou Hct a kardiovaskulárním onemocněním kontroverzní. Gagnon a spol. prokázali, že mezi Hct a morbiditou a mortalitou na kardiovaskulární příhody existuje vztah ve tvaru písmene J nebo U1. Po úpravě rizikových faktorů bylo u mužů signifikantně zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění ve skupině s vysokým Hct, ale ne ve skupině s nízkým Hct. Gotoh et al. prokázali, že nízká hladina Hct byla spojena s hemoragickou cévní mozkovou příhodou3. Vliv Hct, Hb a RBC na cévní funkci a strukturu cév je nejasný. V této studii jsme prokázali, že jak nízké, tak vysoké hladiny Hct, Hb a RBC byly spojeny s dysfunkcí hladkého svalstva cév. Vosseler a spol. prokázali, že viskozita krve, která byla vypočtena pomocí konta Hct a plazmatických proteinů, negativně korelovala s FMD u pacientů bez ischemické choroby srdeční, zatímco u pacientů s ateroklerózou nebyl zjištěn žádný významný vztah mezi viskozitou krve a FMD15. Rozpor ve výsledku naší studie a výsledcích předchozích studií týkajících se vztahu mezi cévní funkcí a hematokritem je způsoben rozdílným počtem subjektů a různými charakteristikami subjektů. V této studii byl počet subjektů větší než v předchozích studiích. Účastníci naší studie byli zařazeni z obecné populace včetně pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Zajímavé je, že Giannattasio a kol. prokázali, že akutní pokles Hct z 39,9 ± 0,8 % na 37,1 ± 0,4 % a Hb z 13,3 ± 0,3 na 12,2 ± 0,4 g/dl po odebrání 500 ml krve a infuzi 500 ml fyziologického roztoku zhoršil cévní funkci u pacientů s hemochromatózou16. U osob s Hct < 48,9 % Hct pozitivně koreloval s FMD a NID a Hct byl nezávislým prediktorem NID. Tato zjištění naznačují, že osoby s vysokou nebo nízkou hladinou Hct, Hb a RBC mají vysoké riziko vaskulární dysfunkce a prognostické aterosklerózy.
Postulují se některé možné mechanismy, které stojí za spojením nízkého Hct s funkcí hladkého svalstva cév. Je možné, že dynamika dodávky kyslíku na úrovni hemoglobinu a hematokritu souvisí s funkcí cév. Thorling a spol. prokázali, že Hct pozitivně koreluje s tenzí kyslíku ve tkáních i v normálním rozmezí hladin Hct, což naznačuje, že pokles Hct vede ke snížení dodávky kyslíku do tkání17. Takemoto et al. prokázali, že hypoxie snižuje expresi endoteliální NO syntázy (eNOS) prostřednictvím aktivace Rho asociované kinázy18. Chronická hypoxie ovlivňuje endoteliální dysfunkci prostřednictvím zvýšení zánětu a oxidačního stresu19,20. Několik studií ukázalo, že Hct významně koreluje s viskozitou21,22. Hct je jedním z nejdůležitějších faktorů ovlivňujících viskozitu krve. Kromě toho viskozita krve reguluje smykové napětí, které je induktorem produkce NO z endotelu. Martini a spol. prokázali, že u zvířat se zvýšeným Hct dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací nitrátu/nitritu ve srovnání s kontrolními zvířaty a s myší s knockoutem eNOS prostřednictvím zvýšení viskozity krve22. Tato zjištění naznačují, že nízká hladina Hct je pro funkci cév škodlivá.
Postulují se některé možné mechanismy, které stojí za spojením příliš vysokého Hct s dysfunkcí hladkého svalstva cév. Lewis a spol. prokázali, že pacienti s nadměrnou erytrocytózou způsobenou chronickou horskou nemocí u andských horalů měli endoteliální dysfunkci, která byla částečně reverzibilní během inhalace kyslíku, což naznačuje, že chronická hypoxie může u pacientů s nadměrnou erytrocytózou vyvolat endoteliální dysfunkci23. Kromě toho vysoká viskozita krve způsobená vysokou hladinou Hct stejně jako nízká viskozita krve způsobená nízkou hladinou Hct vyvolávala nízkou tkáňovou tenzi kyslíku. Podle Hagenova-Poiseuillova zákona závisí průtok krve na viskozitě krve a poloměru cévy. Celková periferní cévní rezistence je určena viskozitou krve a srdečním výdejem. Fowler a kol. prokázali, že vysoká viskozita způsobuje nízký srdeční výdej24. Tato zjištění naznačují, že vysoké hladiny Hct mohou vyvolat tkáňové napětí kyslíku vysokou periferní cévní rezistencí a nízkým srdečním výdejem. Tato zjištění také naznačují, že vysoká hladina Hct může být jedním z faktorů cévní dysfunkce.
Bylo prokázáno, že RBC přímo ovlivňují funkci endotelu prostřednictvím dráhy eNOS/NO a bioaktivity podobné NOS a produkce reaktivních forem kyslíku25,26,27 . Cortese-Krott a spol. prokázali, že RBC obsahují eNOS a produkují NO u zdravých osob i u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a že FMD u těchto osob významně koreluje s expresí eNOS a aktivitou eNOS v RBC25. Zhou a spol. navíc ukázali nové mechanismy, kterými je u diabetu mellitu 2. typu narušena endoteliální funkce prostřednictvím aktivace RBC arginázy 1 a zvýšení produkce reaktivních forem kyslíku27. Tato zjištění naznačují, že funkce RBC jako taková hraje důležitou roli v patogenezi, udržování a rozvoji aterosklerózy prostřednictvím regulace cévní funkce, což vede ke kardiovaskulárním onemocněním a kardiovaskulárním příhodám. Naše studie bohužel neměla žádné informace o funkci RBC, jako je dráha eNOS/NO, aktivita podobná NOS a oxidační stres. Hodnocení funkce RBC by umožnilo vyvodit konkrétnější závěry týkající se jiné role RBC než počtu RBC v cévní funkci.
Jednoduše se NID hodnotí podle odpovědi brachiální tepny na sublingvální podání nitroglycerinu. Domníváme se však, že odpověď cév na exogenní NO odráží funkci hladkého svalstva cév, protože NO nakonec působí na buňky hladkého svalstva cév. NID se skutečně široce používá jako ukazatel funkce hladkého svalstva cév. Několik badatelů prokázalo, že cévní odpověď na kyselinu dusičnou včetně nitroglycerinu odráží funkci hladké svaloviny cév v brachiální tepně a koronární tepně u lidí a v izolované tepně aorty u pokusných zvířat28,29,30 . Bylo prokázáno, že NID je narušena u pacientů s více kardiovaskulárními rizikovými faktory a že slouží jako nezávislý prediktor kardiovaskulárních příhod12,31 . Domníváme se, že snížení odpovědi hladké svaloviny cév hodnocené pomocí NID lze definovat také jako dysfunkci hladké svaloviny cév.
Některé studie nedávno prokázaly, že pacienti s diabetem mellitem 2. typu, kteří dostávali inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru 2 navíc ke konvenční léčbě, měli významně nižší míru kardiovaskulární morbidity a mortality než pacienti s diabetem mellitem 2. typu, kteří dostávali placebo navíc ke konvenční léčbě32,33,34 . Studie EMPA-REG OUTCOME ukázala, že změny Hct (zvýšení o 5,0 ± 5,3 % oproti výchozí hodnotě 41,3 ± 5,7 %) a Hb (zvýšení o 0,8 ± 1,3 g/dl oproti výchozí hodnotě 13,5 ± 1,5 g/dl) v rámci normálního rozmezí mohou být důležitými mediátory empagliflozinem indukovaného snížení výskytu kardiovaskulárních příhod včetně kardiovaskulární mortality35. V této studii Hct pozitivně koreloval s FMD a NID u subjektů s Hct < 48,9 %, což byla nezávislá proměnná NID v multivariační analýze. Kromě toho mohou být optimálními cílovými hodnotami pro zachování cévní funkce hladina Hct 42,0-49,4 %, hladina Hb 14,7-16,8 g/dl a hladina RBC 4,82-5,24 × 106/μl. Zvýšení hladiny Hct až na 49,4 % může snížit výskyt kardiovaskulárních příhod.
V této studii byl upravený poměr šancí na zařazení do nízkého tercilu brachiální IMT významně nižší u <37.0% Hct a 37,0-39,9% Hct než ve skupině 46,0-48,9% Hct a byl významně nižší ve skupinách < 13,9 g/dl Hb a 14,0-14,9 g/dl Hb než ve skupině 16,0-16,9 g/dl Hb. Upravený poměr šancí na zařazení do nízkého tercilu baPWV byl významně nižší ve skupině s hladinou < 3,80 × 106/μL RBC a 4,60-4,99 × 106/μL RBC než ve skupině s hladinou 5,00-5,39 × 106/μL RBC. Lee et al. prokázali, že IMT karotid pozitivně koreluje s viskozitou krve a Hct. V jejich studii byla viskozita krve nezávislou proměnnou karotické IMT v multivariační analýze, zatímco Hct nebyl nezávislou proměnnou karotické IMT5. Kawamoto et al. prokázali, že hladina Hb nesouvisí s baPWV u mužů36. Vztahy Hct, Hb a RBC se strukturou cév jsou bohužel také kontroverzní. Role Hct, Hb a RBC ve struktuře cév musí být v budoucnu potvrzena ve velkých klinických studiích.
V této studii měly skupiny s vysokými hladinami Hct, Hb a RBC dysfunkci hladkého svalstva cév, ale ne abnormální strukturu cév. Je dobře známo, že ke změně cévní funkce dochází dříve než ke změnám cévní struktury. Bohužel jsme neměli k dispozici informace o délce trvání vysokých hladin Hct, Hb a RBC. Kohortové studie ukázaly, že vysoká hladina Hct jako taková byla spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění1,2,3. NID může být citlivějším markerem kardiovaskulárních onemocnění než brachiální IMT nebo baPWV u osob s vysokou hladinou Hct a Hb.
Naše studie má řadu omezení. Za prvé, tato studie má průřezový design. Proto nemůžeme definovat kauzální vztahy Hct, Hb a RBC s vaskulární dysfunkcí a abnormální strukturou cév. K potvrzení vlivu změn hladin Hct, Hb a RBCs na funkci a strukturu cév v dlouhodobém sledovacím období je zapotřebí dalších studií s využitím prospektivního designu studie. Za druhé jsme hodnotili vztah Hct, Hb a RBCs s funkcí a strukturou cév pouze u mužů. Je dobře známo, že menstruační krvácení ovlivňuje hladiny Hct, Hb a RBC. Při měření cévní funkce a struktury jsme neměli informace o menstruačním cyklu. Proto jsme ženy jako subjekty studie vyloučili. K potvrzení vztahu hladin Hct, Hb a RBCs s cévní funkcí a strukturou u žen včetně premenopauzálních žen i mužů po úpravě menstruačního cyklu jsou zapotřebí další studie. Za třetí jsme definovali cévní dysfunkci hodnocenou pomocí FMD a dysfunkci hodnocenou pomocí NID jako nízké tercily FMD a NID. Použití kritérií pro cévní dysfunkci představuje lepší způsob výpočtu poměru šancí. Diagnostická kritéria pro endoteliální dysfunkci hodnocenou pomocí FMD a dysfunkci hladkého svalstva cév hodnocenou pomocí NID však nebyla stanovena. Proto jsme pro výpočet poměru šancí použili nízké tercily FMD a NID jako cévní dysfunkci
.