Studie IDEAL je celostátní prospektivní, multicentrická, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie, ve které budou pacienti s IBD plánovaní k dokončení proktomie a IPAA randomizováni mezi provedením defunkční ileostomie (strategie „ileostomie“) a neprovedením defunkční ileostomie (strategie „bez ileostomie“). Studie nemůže být zaslepená, protože přítomnost stomie nelze simulovat a je zřejmá jak pacientům, tak lékařům. Studie bude trvat 48 měsíců a nábor bude trvat 33 měsíců. Plán studie je shrnut na obr. 1.
Vývojové schéma studie IDEAL
*Defunkční ileostomie, CR: obnovení kontinuity
Randomizační seznam bude vytvořen před realizací studie s alokačním poměrem 1:1. Bude vypracován v rámci odpovědnosti platformy klinického výzkumu, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM). Počítačem vytvořený randomizovaný seznam bude sestaven pomocí permutovaného blokového uspořádání. Budou zachovány dva stratifikační ukazatele: centrum a index tělesné hmotnosti (< nebo ≥ 25 kg/m2).
Tato studie je podporována grantem francouzského ministerstva zdravotnictví (PHRC-18_0764).
Koncové body
Primárním koncovým bodem je 6měsíční globální pooperační morbidita, tj, počet pacientů, u nichž se při 6měsíčním sledování objeví alespoň jedna komplikace, zahrnující jak chirurgické a lékařské komplikace, tak morbiditu uzávěru ileostomie. Časový bod 6 měsíců je definován od dokončení proktomie, a je tedy v obou skupinách stejný. Zvolili jsme 6měsíční koncový bod, protože polovina pacientů podstoupí uzávěr ileostomie 6 až 12 týdnů po IPAA. Měsíční nebo tříměsíční koncový bod by proto byl příliš krátký na to, aby bylo možné správně posoudit morbiditu dokončené proktektomie +/- uzávěru ileostomie. V dříve publikovaných studiích se navíc významná část morbidity související s defunkční ileostomií vyskytovala dlouhodobě (tj. po 30 dnech) .
Sekundární koncové body jsou následující: 6měsíční závažná morbidita na základě Clavienovy-Dindovy klasifikace, tj. počet pacientů, u nichž se při 6měsíčním sledování vyskytla alespoň jedna závažná komplikace; 6měsíční míra neplánovaných reoperací, tj. jakákoli neplánovaná operace v dutině břišní, ať už urgentní nebo plánovaná, jiná než uzávěr ileostomie; 6měsíční míra netěsnosti anastomózy hodnocená pomocí CT vyšetření s jodovou injekcí, tj, pánevní absces, pánevní extradigestivní vzduch, pánevní volná tekutina nebo pánevní infiltrace; 6měsíční úmrtnost (spojená nebo nespojená s onemocněním); počáteční a kumulativní 6měsíční délka hospitalizace; 6měsíční míra neplánovaných readmisí, tj. jiných než pro uzávěr ileostomie; globální a trávicí kvalita života (QoL) hodnocená pomocí skóre Cleveland Global Quality of Life (CGQL) a EuroQol Five-levels (EQ-5D-5 L) (tj, hodnoty užitečnosti pro zdravotní stavy) na začátku a 3 a 12 měsíců od obnovení kontinuity (tj. buď IPAA, nebo uzavření ileostomie); funkční výsledky hodnocené pomocí Clevelandského funkčního skóre pouche (PFS) 3 a 12 měsíců od obnovení kontinuity ; 12měsíční výsledky pouche: selhání pouche (tj, s definitivní ileostomií), anastomotická striktura, pouch na místě a opakovaná IPAA 12 měsíců od obnovení kontinuity; 12měsíční globální morbidita (tj. počet pacientů, u kterých se 12 měsíců od obnovení kontinuity vyskytne alespoň jedna komplikace); a 12měsíční analýza nákladů a užitku provedená 12 měsíců od obnovení kontinuity (viz níže „Ekonomické hodnocení“). Ačkoli se mnoho opakovaných IPAA provádí po jednom roce, jedná se o sekundární koncový ukazatel a v této studii nebyl považován za dostatečně relevantní pro prodloužení jeho sledování.
Zúčastněná centra
Nábor bude probíhat v 15 francouzských veřejných fakultních nemocnicích. Všechna zúčastněná pracoviště podepíší před zahájením zařazování pacientů úmluvu s ředitelstvím pro výzkum a klinické inovace APHM o etickém schválení. Všechna tato centra jsou terciárními odbornými pracovišti v oblasti IBD, neboť bylo prokázáno, že IPAA by měla být prováděna v centrech se střední až vysokou kapacitou, konkrétně v těch, která provádějí alespoň 3 zákroky IPAA ročně .
Studijní populace
Kritéria pro zařazení a nezařazení jsou shrnuta v tabulce 1. Dokončovací proktomie může být indikována po jakékoli primární subtotální kolektomii, a to bez ohledu na indikaci subtotální kolektomie i na dobu od předchozího výkonu. UC a IBDU jsou definovány podle třetího konsenzuálního doporučení ECCO . Vylučovací kritéria jsou následující: přání přerušit svou účast v průběhu studie a žádný přínos IPAA (např. definitivní terminální ileostomie). Předčasný uzávěr stomie z důvodu vysokého výdeje s elektrolytovou nerovnováhou není vylučujícím kritériem.
Kritéria výběru jsou sotva omezující, ale musí být dodržena, aby byla respektována platná doporučení. Pacienti vyžadující dokončení proktektomie po primární subtotální kolektomii představují přibližně 40 % všech pacientů s IBD tlustého střeva, kteří potřebují IPAA. Jedná se tedy o častou situaci a omezení kritérií pro zařazení pouze na dokončení proktektomie namísto zahrnutí všech IPAA umožňuje získat homogennější populaci. Navíc jednostupňová IPAA je nyní omezena na velmi vybrané případy IBD, jak je vysvětleno výše v odůvodnění. Zařazení pacientů, u nichž se vyskytuje FAP, bylo vyhodnoceno jako nerelevantní, protože tito pacienti jen zřídka podstupují kompletní proktektomii a nemají zánět konečníku. Vybraní pacienti, u nichž se vyskytuje Crohnova choroba tlustého střeva, mohou podstoupit IPAA . Ti však nejsou nejlepšími kandidáty pro dokončení proktektomie a IPAA bez ileostomie, protože jsou vystaveni vyššímu riziku selhání pouche než pacienti s UC . Proto pacienti s Crohnovou chorobou nebudou do studie zařazeni.
Etika
Prováděný výzkum bude v souladu s Helsinskou deklarací. Tato studie byla 30. dubna 2019 předložena Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (ANSM) a etické komisi „CPP Sud-Est 3“; po drobných úpravách byla schválena. Před randomizací bude od všech pacientů získán písemný informovaný souhlas.
Přehled studie
Randomizace
Zkoušející ověří způsobilost pacienta s ohledem na zařazovací a nezařazovací kritéria. Po předání ústních informací týkajících se studie bude shromážděn písemný souhlas (den zařazení). Obě strategie budou pacientům vysvětleny před zařazením do studie spolu s jejich výhodami a nevýhodami. Při hodnocení před zařazením podstoupí zařazení pacienti standardní předoperační vyšetření podle místního protokolu. Randomizace bude provedena pomocí počítače nejméně den před operací a výsledky randomizace budou pacientovi sděleny nejméně den před operací. Pacientovi budou opět vysvětlena veškerá vysvětlení související s obsahem strategie.
Intervence
Před operací je plánována anesteziologická konzultace podle zvyklostí jednotlivých oddělení. Účast ve studii nezmění anesteziologické postupy. Technické modality IPAA nejsou omezeny, ale je povinné, aby tyto modality byly v obou skupinách pro každé centrum stejné, pokud jde o typ přístupu (laparoskopický, jednoportový, robotický), typ anastomózy (ručně šitá nebo sešívaná), pánevní drenáž a drenáž vaku. Otevřená operace může být u některých pacientů zvoleným operačním přístupem za předpokladu, že miniinvazivní přístup nelze provést z důvodu chirurgické anamnézy nebo zdravotních kontraindikací podle odhadu odpovědného chirurga. J-pouch bude povinný, protože se jedná o referenční pouch .
Defunkční ileostomie je krycí kličková ileostomie, kterou lze zhotovit buď v pravé, nebo levé kyčelní jamce. Použití stomické tyče není povinné a je ponecháno na posouzení chirurga. Uzávěr ileostomie se provede 6 až 12 týdnů po IPAA podle místního protokolu nebo později v případě pánevní sepse. Při uzavírání stomie není omezen typ ileoileální anastomózy (ať už end-to-end nebo side-to-side, ručně šitá nebo sešívaná). Před uzavřením ileostomie může být provedeno CT klyzma k posouzení nepřítomnosti anastomotických netěsností podle místního protokolu.
U pacientů randomizovaných do experimentální skupiny bude provedena kompletní proktomie a vytvoření IPAA bez defunkční ileostomie, což odpovídá modifikované dvoustupňové IPAA. Vzhledem k tomu, že v této skupině je vynechána defunkční ileostomie, může být proveden test těsnosti anastomózy, pokud to odpovědný chirurg považuje za nezbytné. Test anastomotického úniku však nebude povinný.
Během studie není zakázána žádná souběžná péče a intervence.
Statistická analýza
Výpočet velikosti vzorku bude proveden na základě hypotézy formulované k primárnímu cíli, tj. celkové morbiditě, hodnocené 6 měsíců po randomizaci. Na základě předchozích zpráv je celková 6měsíční morbidita 30 % v případě nevytvoření ileostomie (tj. experimentální skupina) vs. 55 % v opačném případě (kontrolní skupina) . Při stanovení rizika alfa na 0,05 a síly na 0,80 je třeba do každé skupiny zařadit 88 pacientů, tedy celkem 176 pacientů . S ohledem na 10% míru vyřazení je cíl stanoven na 194 pacientů.
Populace pro úplnou analýzu (zahrnující všechny subjekty, které budou randomizovány a budou hodnoceny alespoň na počátku) bude použita v primární analýze a populace per-protokol (zahrnující všechny subjekty, které budou randomizovány a nebudou mít velké odchylky od protokolu) bude použita v sekundární analýze k posouzení robustnosti výsledků. Demografické a základní charakteristiky budou shrnuty pro 2 skupiny („kontrolní“ a „experimentální“ skupina). Skóre dotazníků QoL bude vypočteno z algoritmu poskytnutého autory nástrojů. V souladu s pokyny CONSORT nebudou uvedena žádná srovnání.
Primární koncový bod bude porovnán mezi 2 skupinami (χ2 test nebo Fisherův přesný test) pro primární analýzu. Pro úpravu na potenciální matoucí faktory bude provedena logistická regrese; proměnné relevantní pro modely budou vybrány na základě jejich klinického významu a/nebo prahové p-hodnoty ≤0,1 během univariační analýzy. Konečné modely budou vyjadřovat liché poměry a jejich 95% intervaly spolehlivosti. Neupravená analýza bude primární analýzou a upravená analýza bude doplňkovou analýzou. U sekundárních koncových ukazatelů budou kvantitativní údaje porovnávány pomocí Studentova t-testu nebo Mannova-Whitneyho U testu v souladu s rozdělením proměnných, zatímco kvalitativní údaje budou porovnávány pomocí χ2testu nebo Fisherova přesného testu, podle potřeby.
Pro analýzu celkového přežití bude u subjektů, které nezemřely, použito poslední známé datum kontaktu (subjekty budou považovány za cenzorované). Celkové přežití bude odhadnuto podle Kaplanovy-Meierovy metody. Srovnání mezi dvěma skupinami bude provedeno pomocí log rank testu pro Kaplan-Meierovy odhady. Budou vytvořeny Coxovy modely.
Ekonomické hodnocení
Podle doporučení francouzského Vysokého zdravotnického úřadu (HAS) bude klinickým koncovým ukazatelem použitým pro analýzu nákladů a užitku počet QALY (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation). Skóre užitečnosti založené na preferencích bude vypočteno pomocí dotazníku EQ-5D-5 L. Konečným výsledkem ekonomické analýzy je přírůstkový poměr nákladů a užitku (ICUR), který vyjadřuje dodatečné náklady na dodatečný QALY. Perspektivou bude perspektiva společnosti (doporučení HAS). Druhá analýza bude provedena z pohledu poskytovatele zdravotní péče (tj. nemocnice). Tato analýza bude zohledňovat rozdíl mezi náklady a tarify hrazenými pro každou kategorii nákladů. Hlavní ekonomická analýza bude provedena v časovém horizontu studie IDEAL, tj. v horizontu 12 měsíců, aby byly zachyceny okamžité i relevantní důsledky strategie „bez ileostomie“ i strategie „s ileostomií“, což je období, během kterého budou přesně shromážděny všechny údaje o účinnosti a nákladech. Abychom zachytili dlouhodobé důsledky srovnávané intervence, prodloužíme časový horizont analýzy nákladů a užitku na dobu života pacientů. Výsledky modelového přístupu přispějí k rozhodovacímu procesu porovnáním našich výsledků s jinými ekonomickými analýzami provedenými v oblasti zánětlivých střevních onemocnění a zkoumáním dlouhodobého přežití a nákladů.
Sběr dat a sledování
V elektronickém formuláři pro hlášení případu (eCRF) budou shromažďovány základní údaje pacientů (sociodemografické údaje, jako je současný věk, věk v době diagnózy UC, pohlaví, index tělesné hmotnosti, přírůstek hmotnosti od subtotální kolektomie, ASA skóre a stav kouření; anamnéza, jako je rozsah UC, přidružená primární sklerotizující cholangitida a přidružené komorbidity; chirurgická anamnéza, například indikace k primární STC, prodleva mezi STC a IPAA, pooperační průběh subtotální kolektomie a anamnéza jiných chirurgických zákroků; současná a předchozí léčba, například anti-TNF, imunosupresivní léčba a léčba kortikosteroidy; a základní hodnocení QoL pomocí CGQL a EQ-5D-5 L), jakož i perioperační, krátkodobé a dlouhodobé údaje podle výše uvedených koncových bodů. Každý pacient se bude účastnit studie po dobu 15 měsíců (protože jsou 12měsíční body sběru dat z obnovení kontinuity, které se provádí až 3 měsíce po IPAA v případě nefunkční ileostomie). Klinické přehledy budou prováděny 1 a 6 měsíců po IPAA a 3 a 12 měsíců po obnovení kontinuity (tj. buď IPAA, nebo uzavření stomie).
Bude prováděn monitoring, aby bylo zajištěno, že údaje jsou přesné/úplné, bezpečnost a práva subjektů jsou chráněna a studie je prováděna v souladu s platnými regulačními požadavky. Nebudou sdíleny žádné deidentifikované údaje na úrovni jednotlivých účastníků klinického hodnocení (IPD). Toto sledování (včetně správy údajů a pojištění kvality údajů) zajistí zadavatel. Bude prováděno následující monitorování: informovaný souhlas, odchylky od protokolu, sběr dat a bezpečnost a práva účastníků. Všechna elektronická hlášení budou směrována do koordinačního centra APHM (LBB). Zadávání údajů bude prováděno pomocí programu REDCap. Zajištění kvality bude prováděno z konečné databáze (správce dat). Databáze bude předána statistickému týmu (Aix-Marseille Univ, APHM, Clinic Research Platform). Informace o studii tohoto protokolu byly zveřejněny na webu clinicaltrials.gov. Stav této studie je v jednání: první zařazení se odhaduje na 1. září 2019.
Bezpečnost pacientů
Nezávislý monitorovací výbor provede bezpečnostní analýzu na základě míry úniku anastomózy v experimentální skupině (tj, „bez ileostomie“): zvolená prahová hodnota bude 15 %, protože představuje o 30 % vyšší míru anastomotického úniku ve srovnání s mírami dostupnými v literatuře pro případy dokončené proktomie s ileostomií (8 až 16 %) . Řešení změn protokolu a nežádoucích příhod se bude řídit postupy regulačního oddělení zadavatele.
Pravidla šíření a publikování výsledků
Výsledky studie budou prezentovány na mezinárodních, národních a resortních setkáních a publikovány v mezinárodním lékařském časopise pod dohledem zkoušejícího.