Nové látky pro léčbu chronické infekce HBV mají v hledáčku vyléčení

28. srpna 2020: Na letošním mezinárodním kongresu Digital International Liver Congress™ (DILC) byl představen pokrok na cestě k nalezení léku na chronickou infekci virem hepatitidy B (HBV). Na kongresu byly vědcům z celého světa představeny nejnovější výsledky studií několika nových látek určených k dosažení funkční léčby tohoto chronického onemocnění jater. Mnohé z těchto prvních studií se zaměřily na bezpečnost a snášenlivost, ukázaly však také některé slibné známky pokroku v boji proti infekci HBV.

Chronická infekce HBV si i přes dostupnost účinných vakcín a zdokonalené léčby nadále vybírá vysokou daň na celém světě. V současné době jsou pro léčbu HBV schváleny dvě třídy léků: inhibitory nukleos(t)ide reverzní transkriptázy (NRTI) a interferon-? Touto léčbou lze dosáhnout potlačení viru, ale jen zřídka vede ke ztrátě povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), což je považováno za „funkční“ vyléčení a aspirační cíl léčby HBV. Dosud žádný jednotlivý přípravek ani kombinace léčebných postupů tohoto cíle nedosáhly.

Nové léčebné postupy diskutované na konferenci DILC 2020 využívají nové mechanismy účinku, aby se pokusily přiblížit vyléčení tím, že přeruší produkci virových proteinů, jako je HBsAg, přímo inhibují jádrový protein HBV a zaměřují se na imunitní systém za účelem kontroly HBV.

Targeting the production of viral proteins

Tuto strategii u HBV hodnotily celkem čtyři studie prezentované na konferenci DILC 2020, a to buď pomocí RNA interference (RNAi), nebo antisense oligonukleotidů, které inhibují schopnost viru syntetizovat složky potřebné k replikaci.

Dvě studie zahrnovaly kombinaci NRTI s novými RNAi terapiemi: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) a VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). V první studii bylo 40 pacientů s chronickým HBV léčeno NRTI a třemi měsíčními dávkami JNJ-3989 podávanými subkutánně (100 mg, 200 mg, 300 mg nebo 400 mg). Při nadiru HBsAg dosáhlo 39/40 (97,5 %) pacientů snížení ?1 log10 IU/ml oproti hodnotám HBsAg v den 1 a u 22 (56 %) z nich došlo k trvalému snížení HBsAg (?1 log10 IU/ml) přibližně 9 měsíců po podání poslední dávky přípravku JNJ-3989. Ve druhé probíhající studii dostávalo 24 pacientů s chronickým HBV NRTI a dvě sc injekce přípravku VIR-2218 v různých dávkách. Podskupina pacientů, kteří dostávali dávku 50 mg, dosáhla ve 12. týdnu maximálního snížení HBsAg s průměrným snížením o 1,5 log10 IU/ml oproti výchozí hodnotě. Průměrné snížení HBsAg o 1,0 log10 IU/ml oproti výchozí hodnotě se v této kohortě udrželo až do 28. týdne a léčba byla obecně dobře snášena bez klinicky významného zvýšení ALT.

Dva nové antisense oligonukleotidy byly rovněž prezentovány na DILC 2020: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) a RO7062931 (Roche). V časné fázi klinické studie u pacientů s chronickým HBV vedly ke snížení hladiny HBsAg.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2a byly dávky 300 mg přípravku ISIS 505358/GSK3228836 podávány týdenní sc injekcí NRTI-naivním pacientům i pacientům užívajícím NRTI (N=24). V obou skupinách pacientů bylo pozorováno významné snížení HBsAg od výchozího stavu do 29. dne. Ve skupině NRTI-naivních pacientů (n=12) dosáhlo průměrné snížení -1,56 log10 IU/ml (p=0,001 oproti placebu). Větší průměrné snížení -2,51 log10 IU/ml bylo pozorováno ve skupině pacientů léčených NRTI (n=5). V obou léčebných skupinách došlo u šesti pacientů ke snížení HBsAg >3,0 log10 IU/ml, přičemž u čtyř jedinců klesly hladiny pod hranici kvantifikace (0,05 IU/ml).

Ve studii fáze 1 s RO7062931, GalNAc LNA antisense oligonukleotidem, dostávalo 59 pacientů s chronickou HBV infekcí na léčbě NRTI sc RO7062931 v různých dávkách a dávkovacích intervalech po dobu 4 týdnů. Léčba byla dobře tolerována a bylo pozorováno snížení HBsAg v závislosti na dávce. Největší průměrné snížení nadiru HBsAg o 0,5 log IU/ml bylo pozorováno při dávkovacím režimu RO7062931 3 mg/kg týdně.

Cílení na jádrový protein HBV

Dalším způsobem inhibice viru je cílení přímo na jeho složkové proteiny. Tato strategie byla použita ve studii zahrnující 26 pacientů s HBeAg negativní chronickou hepatitidou B, kteří byli virologicky suprimováni po průměrně 4 roky trvající léčbě NRTI. Ve studii byli pacienti kromě udržování NRTI randomizováni k podávání buď nového perorálního inhibitoru jádra HBV ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) v dávce 300 mg jednou denně, nebo placeba po dobu 24 týdnů. Ve 24. týdnu dosáhl ABI-H0731 hlubší virové suprese se zvýšením procenta pacientů s HBV DNA

Indukce imunitní odpovědi na HBV

V posledních několika letech se stále více zkoumá způsob, jakým se HBV může vyhnout schopnostem vrozeného imunitního systému rozpoznávat vzory. Podpora úplnější imunitní odpovědi na virus je další možnou cestou boje proti přetrvávající infekci. Tato strategie byla zkoumána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2, která zkoumala účinnost a bezpečnost 24týdenní léčby agonistou toll-like receptoru 8 (TLR8), selgantolimodem. Třicet devět virosuprimovaných dospělých s chronickou infekcí HBV dostávalo jednou týdně po dobu 24 týdnů perorálně 1,5 mg nebo 3,0 mg selgantolimodu nebo placebo. Bylo pozorováno dávce úměrné zvýšení cytokinů a změny NK, DC a CD8+ T buněk. Léčba byla dobře tolerována a ve 48. týdnu došlo u 5 % pacientů ke ztrátě HBsAg a u 16 % HBeAg pozitivních pacientů ke ztrátě HBeAg.

„Vývoj nových terapeutik pro přetrvávající infekci HBV je v současné době jednou z nejživějších oblastí hepatologie,“ uvedl Dr. Tobias Böttler z Univerzitní nemocnice Freiburg v Německu a člen správní rady EASL. „S tolika různými přístupy, které vykazují slibné výsledky, pokud jde o pokles HBsAg, a dokonce i ztrátu HBsAg, se zdá, že se blížíme k vývoji funkčního léku.“

O Mezinárodním jaterním kongresu™

Tento každoroční kongres je stěžejní akcí EASL, která přitahuje vědecké a lékařské odborníky z celého světa, aby se seznámili s nejnovějšími poznatky ve výzkumu jater a vyměnili si klinické zkušenosti. Zúčastnění odborníci prezentují, sdílejí, diskutují a uzavírají nejnovější poznatky vědy a výzkumu v hepatologii a snaží se zlepšit léčbu a léčbu jaterních onemocnění v klinické praxi. V letošním roce se kongres vzhledem ke globální zdravotní situaci koná výhradně digitálně. Digital International Liver Congress™ 2020 se bude konat ve dnech 27.-29. srpna 2020. Více informací o účasti a registraci naleznete na https://ilc-congress.eu/.

O Evropské asociaci pro studium jater (EASL)

Od svého založení v roce 1966 se tato nezisková organizace rozrostla na více než 4 500 členů z celého světa, včetně mnoha předních hepatologů v Evropě i mimo ni. EASL je přední jaterní asociací v Evropě, která se vyvinula ve významnou evropskou asociaci s mezinárodním vlivem a s působivými výsledky v oblasti podpory výzkumu jaterních onemocnění, podpory širšího vzdělávání a prosazování změn v evropské jaterní politice.

Kontakt

Pro více informací nebo pro rozhovor s odborníkem kontaktujte prosím Seana Deanse z tiskového oddělení ILC na adrese:

– E-mail: [email protected]

– Tel:

Detaily zasedání

Název zasedání: Obecné zasedání II
Datum a čas zasedání: Pátek 28. srpna 2020, 13.30-13.45 hodin
Přednášející: Mgr: Edward Gane
Abstrakt: Krátkodobá léčba rna interferenční terapií jnj-3989 vede k trvalému potlačení povrchového antigenu hepatitidy b u pacientů s chronickou hepatitidou b, kteří dostávají léčbu nukleos(t)ideovými analogy

Název zasedání: Hepatitida B a D – vývoj léčiv
Datum a čas konání zasedání: Pátek 28. srpna 2020 11.00-11.15
Přednášející: MUDr: Man-Fung Yuen
Přednášející: Man-Fung Yuen
Abstrakty: Název sekce: Inhibice povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV) pomocí přípravku ISIS 505358 u pacientů s chronickou hepatitidou B (CHB) na stabilním režimu s nukleos(t)ide analogy (NA) a u NA-naivních pacientů s CHB: fáze 2a, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie

Název sekce: Hepatitida B a D – vývoj léčiv
Datum a čas konání: 21:00 hod: Pátek 28. srpna 2020 11.15-11.30
Přednášející: MUDr: Edward Gane
Abstrakt: Předběžná bezpečnost a antivirová aktivita VIR-2218, léčiva HBV RNAi zaměřeného na X, u pacientů s chronickou hepatitidou B

Název sekce: Hepatitida B a D – vývoj léčiv
Datum a čas konání: 28. října 2020 od 10:00 do 17:00 hod: Pátek 28. srpna 2020 11.30-11.45
Přednášející: MUDr: Man-Fung Yuen
Abstrakt: RO7062931 antisense oligonukleotid Studie fáze 1 prokazuje zapojení cíle u pacientů s chronickou hepatitidou B na zavedené léčbě nukleos(t)ide

Název sekce: Hepatitida B a D – vývoj léků
Datum a čas konání: 28. října 2020, 10:00 hod: Pátek 28. srpna 2020 11.45-12.00
Přednášející: MUDr: Scott Fung
Abstrakt: Antivirová aktivita a bezpečnost inhibitoru jádra hepatitidy B ABI-H0731 podávaného s inhibitorem nukleos(t)ide reverzní transkriptázy u pacientů s HBeAg negativní chronickou infekcí hepatitidou B

Název sekce: Hepatitida B a D – vývoj léčiv
Datum a čas konání: Pátek 28. srpna 2020 12.00-12.15
Přednášející: MUDr: Edward Gane
Abstrakt: Účinnost a bezpečnost 24týdenní léčby perorálním agonistou TLR8, selgantolimodem, u virové suprese dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B: Edward Gane je členem vědeckého poradního výboru společností AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche a VIR Bio. Je také členem kanceláře řečníků společností AbbVie, Gilead Sciences a Mylan.

Man-Fung Yuen je konzultantem společností AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme a Spring Bank Pharmaceuticals.

1. Liang TJ, et al. Současná a budoucí léčba hepatitidy B: Od objevu k vyléčení. Hepatologie. 2015;62(6):1893-908.

2. Revill PA, et al. Meeting the challenge of eliminating chronic hepatitis B infection. Genes (Basel). 2019;10(4). pii: E260.

3. Yuen MF, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomized, placebo-controlled phase 1 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.

4. Ma Z, et al. Interakce mezi virem hepatitidy B a receptory typu Toll-Like: Current Status and Potential Therapeutic Use for Chronic Hepatitis B. Vaccines (Basel). 2018;6(1):6.