Ny forskning fra Research Triangle tyder på, at varianter i et gen kaldet ankyrin-B – der bæres af millioner af amerikanere – kan få folk til at tage på uden egen skyld.
Undersøgelsen, der blev udført på mus, viser, at genvariationen får fedtcellerne til at suge glukose hurtigere end normalt og mere end fordoble deres størrelse. Når et aldrende stofskifte eller en fedtholdig kost tilføjes til ligningen, bliver fedme nærmest uundgåelig.
“Vi kalder det fejlfri fedme,” siger Vann Bennett, M.D., Ph.D., seniorforfatter af undersøgelsen og George Barth Geller professor i biokemi ved Duke University School of Medicine.
“Vi mener, at dette gen kan have hjulpet vores forfædre med at lagre energi i tider med hungersnød. I vore dage, hvor der er rigeligt med mad, kan ankyrin-B-varianter være med til at give næring til fedmeepidemien.”
Resultaterne offentliggøres i ugen den 13. november i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Bennett opdagede proteinet ankyrin-B for mere end tredive år siden. Det er til stede i alle kropsvæv og fungerer som et anker ved at binde vigtige proteiner fast til indersiden af cellemembranen. Bennett og andre forskere har kædet defekter i ankyrin-B sammen med en række menneskelige sygdomme, herunder autisme, muskeldystrofi, aldring, diabetes og uregelmæssig hjerterytme.
For nogle år siden bemærkede Jane Healey, en MD/PhD-studerende, der arbejdede i Bennetts laboratorium, at mus med hjertearytmi forårsaget af mutationer i ankyrin-B var tykkere end deres kuldkammerater af vildtype. For at finde ud af hvorfor skabte hun musemodeller, der bar et par almindelige menneskelige varianter af genet.
Damaris Lorenzo, Ph.D., der dengang var postdoc i laboratoriet, fandt ud af, at disse mus hurtigt blev fede og lagrede de fleste af deres kalorier i fedtvævet i stedet for at sende dem til andre væv, så de kunne forbrændes som energi. Disse resultater blev offentliggjort i 2015 i Journal of Clinical Investigation.
“Problemet er, at vi stadig ikke vidste, hvordan dette gen fungerede,” sagde Bennett. “Der er denne almindelige tro inden for området, at meget af fedme kan spores tilbage til appetitten og de appetitkontrolcentre, der befinder sig i hjernen. Men hvad nu, hvis det ikke kun er i vores hoved?”
For at undersøge dette spørgsmål fik Lorenzo, der nu er assisterende professor i cellebiologi og fysiologi ved University of North Carolina i Chapel Hill, sin forskergruppe til at slå ankyrin-B-genet helt ud i musenes fedtvæv.
De gentog mange af de samme eksperimenter, som var blevet udført i de tidligere musemodeller, som bar muterede versioner af ankyrin-B i hele kroppen. Ligesom tidligere tog knock-out-musene på i vægt, og deres energilagrende hvide fedtceller blev fordoblet i størrelse — på trods af at de spiste og motionerede lige så meget som normale mus. Desuden steg vægtforøgelsen i takt med, at musene blev ældre eller fik en fedtholdig kost.
“Vi fandt hurtigt ud af, at den øgede ophobning af lipider i fedtcellerne “smittede af” på leveren og musklerne,” siger Lorenzo. “Den unormale ophobning af fedt i disse væv førte til inflammation og forstyrrelser i responsen på insulin, et kendetegn for type II-diabetes. En lignende kaskade af begivenheder er det, der ofte finder sted hos mennesker, og det er derfor, at fedme kan være så skadelig for vores helbred,” sagde Lorenzo.
Efter at have gennemført en række biokemiske eksperimenter viste Lorenzo, at eliminering eller mutation af ankyrin-B ændrede dynamikken i Glut4, det protein, der tillader glukose at komme ind i fedtcellerne. Som følge heraf blev sluseportene effektivt åbnet, så glukose kunne strømme ind i cellerne hurtigere end normalt.
Lorenzo spekulerede på, om den samme mekanisme gjorde sig gældende for andre kendte menneskelige mutationer af ankyrin-B. Varianter i ankyrin-B bæres af 1,3 % af kaukasiere og 8,4 % af afroamerikanere, hvilket svarer til millioner af mennesker alene i USA. Lorenzo dyrkede fedtceller med disse varianter og fandt ud af, at de også sugede glukose i højere grad op. Sygdommen synes at have sit udspring i fedtvævet, selv om den sandsynligvis har virkninger andre steder i kroppen.
“Vi fandt ud af, at mus kan blive overvægtige uden at spise mere, og at der er en underliggende cellulær mekanisme, der kan forklare denne vægtøgning,” sagde Bennett. “Dette gen kunne gøre os i stand til at identificere risikopersoner, som bør holde øje med, hvilke kalorier de spiser, og motionere mere for at holde deres kropsvægt under kontrol.”
Men først siger Bennett, at deres resultater i laboratoriet skal bekræftes i den almindelige befolkning. For at gøre det skal forskerne identificere personer med ankyrin-B-varianter og derefter vurdere familiehistorier, højde og vægt og karakteristiske fysiologiske træk samt glukosemetabolisme for at bestemme disse varianters indvirkning på menneskers sundhed.