Aflibercept

Aflibercept er en opløselig decoy-receptor, der binder vaskulær endothelial vækstfaktor-A (VEGF-A), VEGF-B og placentavækstfaktor (PIGF) med en større affinitet end kroppens native receptorer. Det kaldes en decoy-receptor, da VEGF ikke binder sig til sine oprindelige receptorer og fejlagtigt binder sig med aflibercept og derved reducerer VEGF’s aktivitet.

VEGF-A er et biokemisk signalprotein, der fremmer angiogenese i hele kroppen og i øjet. Ved at nedsætte VEGF-A’s aktivering af dets naturlige receptorer reducerer aflibercept den efterfølgende vækst af nye blodkar.

VEGF er et medlem af familien af platelet-derived growth factor (PDGF). VEGF-genfamilien består af VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-C, VEGF-D og placentavækstfaktor (PlGF) og er placeret på kromosom 6p12. VEGF’s binding med sine receptorer fører til endothelcelleproliferation og vækst af nye blodkar og spiller derfor en central rolle i angiogenese. Vækst og udvikling af nye blodkar er ekstremt komplekse og koordinerede processer, der kræver en kaskade af receptoraktiveringer. I denne kaskade udgør VEGF et indledende og kritisk hastighedsbegrænsende trin i fysiologisk angiogenese. VEGF’s kritiske rolle i angiogenese kan ses af det faktum, at tab af en enkelt VEGF-allel kan resultere i defekt vaskularisering.

Der findes ni VEGF-A isoformer: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 og VEGF206. Den mest hyppige isoform, der findes i øjet, er VEGF165. VEGF165 er et sekretet heparinbindende homodimere homodimere 45 kDa-glykoprotein med en betydelig del bundet til celleoverfladen. VEGF aktiverer endothelceller ved at binde VEGFR-1 (Flt-1) og VEGFR-2 (KDR) endothelcellereceptorer, som igen aktiverer intracellulære signaltransduktionskaskader. VEGFR-2 menes at være hovedansvarlig for VEGF-signalering i angiogenese.

VEGF-A-niveauerne er fundet forhøjede i glaslegemet hos patienter med neovaskulær (våd) aldersrelateret makuladegeneration (AMD), diabetisk makulaødem og nethindens veneokklusion. Choroidal neovaskularisering (CNV) i AMD kan være forårsaget af flere begivenheder, såsom ophobning af lipidmetaboliske biprodukter, oxidativ stress, reduktion i choriocapillaris blodgennemstrømning og ændringer i Bruch’s membran. Hypoxi har vist sig at inducere VEGF-gen-transkription. Som reaktion på metaboliske problemer producerer det retinale pigmentepithel (RPE) og nethindens væv forskellige faktorer, især VEGF, som inducerer CNV-proliferation. VEGF har vist sig at være en kemotiltrækkende faktor for forstadier til endothelceller, hvilket forårsager CNV i musemodeller. VEGF forhindrer også apoptose af endothelceller. Desuden fremmer VEGF endothelcellernes produktion af metalloproteinase, hvilket forårsager vævsnedbrydning, der letter invasionen af nye kar. VEGF er en kraftig agonist af vaskulær permeabilitet, som forårsager vaskulær lækage og makulaødem. Placental Growth Factor (PIGF) kan virke synergistisk med VEGF og bidrage til vaskulær inflammation og leukocytinfiltration. VEGF menes at forårsage øget vaskulær permeabilitet ved dannelse af fenestrationer i mikrovaskulært endothel. Endvidere blev det påvist, at VEGF opregulerer leukocytternes adhæsion til ICAM-1 hos mus, hvilket fremmer vaskulær permeabilitet og kapillær ikke-perfusion. På dette grundlag er hæmning af VEGF-aktiviteten af central betydning for behandlingen af makulaødem og forebyggelse af progressiv kapillær ikke-perfusion, især i forbindelse med diabetisk retinopati og retinal venusokklusion.

Virkningsmekanisme

Aflibercept er et 115 kDa-fusionsprotein. Det består af en IgG-backbone, der er fusioneret med ekstracellulære VEGF-receptorsekvenser af de humane VEGFR1 og VEGFR2. Som en opløselig decoy-receptor binder det VEGF-A med en større affinitet end dets naturlige receptorer. I en eksperimentel model var aflibercepts equiibrium disassocieringskonstant (Kd, omvendt relateret til bindingsaffinitet) for VEGF-A165 0,49 pM sammenlignet med 9,33 pM og 88,8 pM for henholdsvis eksperimentel native VEGFR1 og VEGFR2. Aflibercept’s høje affinitet for VEGF forhindrer den efterfølgende binding og aktivering af native VEGF-receptorer. Reduceret VEGF-aktivitet fører til nedsat angiogenese og vaskulær permeabilitet. Hæmning af PIGF og VEGF-B kan også bidrage til behandlingen af angiogene tilstande. PIGF er blevet forbundet med angiogenese og kan være forhøjet i flere tilstande som f.eks. våd AMD. Overekspression af VEGF-B er for nylig blevet forbundet med nedbrydning af den blod-retinale batalje, der er forbundet med retinal angiogenese, og hæmning af VEGF-A, VEGF-B og PIGF kan således alle bidrage til aflibercepts virkning.

Aflibercept har en unik bindingsvirkning og binder sig til begge sider af VEGF-dimeren og danner et inert 1:1-kompleks, også kaldet en VEGF-fælde. Derudover er aflibercept det eneste lægemiddel i sin klasse, der binder til PIGF-2.

Anvendelsesindikationer

Ophthalmologi

Intravitreal aflibercept-injektion (EYLEA®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc) blev godkendt af FDA i 2011 til behandling af neovaskulær (våd) aldersrelateret makuladegeneration (AMD) efter to store kliniske forsøg. Siden da er det også blevet godkendt til behandling af makulaødem efter retinal veneokklusion (RVO), diabetisk makulaødem (DME) og senest til behandling af diabetisk retinopati (DR) hos patienter med DME.

Onkologi

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, udviklet i samarbejde med Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) i kombination med 5-flourouracil, leucovorin, irinotecan-(FOLFIRI), er indiceret til patienter med metastatisk colorectal cancer (mCRC), som er resistent over for eller er progredieret efter en oxaliplatin-holdig behandling. Ziv-aflibercept indeholder det samme protein (aktivt lægemiddel) som aflibercept, men er specielt formuleret til injektion som en intravenøs infusion. Ziv-aflibercept er ikke beregnet til oftalmisk brug, da osmolariteten af ziv-aflibercept-præparatet er betydeligt højere end den for intravitreal aflibercept-injektion. Intravitreal ziv-aflibercept er imidlertid blevet anvendt med succes til flere okulære tilstande med acceptabel sikkerhedsprofil.

Intravitreal aflibercept-injektion: Dosering, administration og forberedelse

Den godkendte dosis af intravitreal aflibercept-injektion (IAI) er 2,0 mg i 0,05 ml. Anbefalet doseringsregime og hyppighed varierer afhængigt af sygdomsindikation:

• Neovaskulær (våd) aldersrelateret makuladegeneration (AMD) – Den anbefalede dosis for aflibercept er 2 mg (0,05 ml eller 50 mikroliter) administreret ved intravitreal injektion hver 4. uge (månedlig) i de første 12 uger (3 måneder), efterfulgt af 2 mg (0,05 ml) via intravitreal injektion en gang hver 8. uge (2 måneder).
• Makulaødem efter retinal veneokklusion (RVO) – Den anbefalede dosis for aflibercept er 2 mg (0,05 mL eller 50 mikroliter) administreret ved intravitreal injektion en gang hver 4. uge (månedligt)
• Diabetisk makulaødem (DME) og diabetisk retinopati (DR) hos patienter med DME- Den anbefalede dosis for aflibercept er 2 mg (0.05 mL eller 50 mikroliter) administreret ved intravitreal injektion hver 4. uge (månedligt) i de første 5 injektioner, efterfulgt af 2 mg (0,05 mL) via intravitreal injektion en gang hver 8. uge (2 måneder).

Aflibercept gives typisk ved transkonjunktivale intravitreale injektioner i det bageste segment via pars plana.

Aflibercept leveres som en steril glasflaske til engangsbrug på 3 ml. Den er beregnet til at afgive 0,05 mL af 40 mg/mL. Den skal opbevares på køl ved 2-8 grader C. Den må ikke fryses eller anvendes efter den dato, der er anført på kartonen og beholderens etiket.

Review of Pivotal Trial Data in Ophthalmology

Age-related Macular Degeneration (neovaskulær med CNV) – VIEW 1 og VIEW 2 var to prospektive, multicenter, dobbeltmaskerede, randomiserede, parallelle grupper, aktivt kontrollerede fase 3-undersøgelser, der evaluerede effekten og sikkerheden af forskellige doser og doseringsregimer af IAI sammenlignet med ranibizumab i et non-inferiority paradigme i våd AMD. I alt 2.457 patienter blev randomiseret i de to forsøg. Det primære endepunkt var andelen af patienter, der bevarede synet (defineret som et tab på mindre end 15 ETDRS-bogstaver) fra baseline efter 52 uger. Patienterne blev fulgt i 96 uger. Tabel 1 opsummerer de vigtigste effektresultater fra VIEW 1 og VIEW 2.

Bivirkninger

Igennem uge 96 i VIEW 1- og VIEW 2-undersøgelserne var de hyppigste okulære bivirkninger (>10 % af patienterne for den samlede undersøgelsespopulation) konjunktival blødning, øjensmerter, nethindeblødning og nedsat synsstyrke. De hyppigste alvorlige ikke-okulære bivirkninger (>1 % af patienterne for den samlede undersøgelsespopulation) var fald, lungebetændelse, myokardieinfarkt og atrieflimren. Forekomsten af arterielle tromboemboliske hændelser (ATE) som defineret af Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) kriterierne var 3,2 % for patienter, der modtog ranibizumab, og 3,3 % for patienter, der modtog IAI. Samlet set var bivirkninger sjældne og forekom med samme hyppighed i alle behandlingsgrupper.

Diabetisk makulaødem (DME) – VIVID og VISTA var to prospektive, multicenter, dobbeltmaskerede, randomiserede, laserkontrollerede fase 3-studier, der evaluerede effektiviteten og sikkerheden af IAI sammenlignet med laser hos patienter med DME. I alt 872 patienter blev randomiseret i de to forsøg. Det primære endepunkt i VIVID og VISTA var den gennemsnitlige ændring fra baseline af BCVA i uge 52 målt ved ETDRS bogstavscore. Patienterne blev fulgt i i alt 148 uger. Tabel 2 opsummerer de vigtigste effektresultater af de to undersøgelser.

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger, der optrådte hos > 10 % af patienterne, der fik IAI gennem uge 100, var konjunktival blødning, katarakt og øjensmerter. Forekomsten af ikke-okulære SAE’er var lidt højere for nogle hændelser i den kombinerede IAI-gruppe (f.eks. anæmi og cerebrovaskulært uheld) og for andre i lasergruppen (f.eks. akut myokardieinfarkt og akut hjertesvigt) uden nogen tydelig generel tendens. Arterielle tromboemboliske hændelser som defineret efter APTC-kriterierne optrådte med samme hyppighed i IAI-behandlingsgrupperne og i laserkontrolgruppen.

Diabetisk retinopati (DR) hos patienter med DME – I VIVID- og VISTA-forsøgene blev patienternes Diabetic Retinopathy Severity Score (DRSS) vurderet ved baseline og derefter ca. hver 6. måned i hele undersøgelsens varighed. Andelen af patienter, der oplevede en forbedring på > 2 trin i DRSS efter 100 uger, blev inkluderet som et sekundært endepunkt i studierne. I VIVID forbedrede 29,3 % af patienterne mindst 2 trin på ETDRS-DRSS fra baseline med IAI 2 mg q4 ugers administration og 32,6 % med IAI 2 mg q8 ugers administration, sammenlignet med 8,2 % i laserkontrolgruppen. I VISTA forbedrede 37,1 % af patienterne mindst 2 trin på ETDRS-DRSS fra baseline med Q4-ugers administration og 37,1 % med Q8-ugers administration, sammenlignet med 15,6 % i laserkontrolgruppen.

Maculaødem som følge af retinal veneokklusion (RVO)

Maculaødem som følge af central RVO (CRVO) – COPERNICUS og GALILEO var to prospektive, multicenter, dobbeltmaskerede, randomiserede, sham-kontrollerede fase 3-studier, der evaluerede effekten og sikkerheden af månedlig (2 mg q4 uger) IAI sammenlignet med sham hos patienter med CRVO. I alt 361 patienter blev randomiseret i de to forsøg. Det primære endepunkt var andelen af patienter, der vandt mindst 15 bogstaver i BCVA ved uge 24. Tabel 3 opsummerer de vigtigste effektresultater fra de to forsøg.

Bivirkninger

Til uge 52 i COPERNICUS var de mest almindelige okulære bivirkninger i IAI-armen konjunktival blødning, øjensmerter og makulopati. Den mest almindelige okulære bivirkning i sham/IAI-armen gennem uge 52 var øget intraokulært tryk. Gennem uge 24 i GALILEO var de mest almindelige okulære bivirkninger, der blev rapporteret for IAI-behandlede øjne, øjensmerter, øget IOP og konjunktival blødning. Fra uge 24 til uge 52 i GALILEO var forværring af makulaødem, øget IOP og nedsat synsstyrke de mest almindelige okulære bivirkninger. I uge 52 i COPERNICUS var hypertension og infektion i de øvre luftveje de mest almindelige ikke-okulære bivirkninger i begge studiearme, mens nasopharyngitis i GALILEO var den mest almindelige ikke-okulære bivirkning i uge 52 i begge studiearme. APTC-definerede arteriotromboemboliske hændelser var sjældne og optrådte med samme hyppighed i IAI- og sham-armene gennem uge 52 i både COPERNICUS og GALILEO.

Makulært ødem på grund af grenet RVO (BRVO) – VIBRANT var et prospektivt, multicenter, dobbeltmasket, randomiseret, laserkontrolleret fase 3-studie, der evaluerede effekten og sikkerheden af månedlig (2 mg q4 uge) IAI sammenlignet med laser hos patienter med BRVO. I alt 183 patienter blev randomiseret. Det primære endepunkt i VIBRANT var andelen af patienter, der vandt mindst 15 ETDRS-bogstaver i BCVA i uge 24. Tabel 4 opsummerer de vigtigste effektresultater ved uge 24 og uge 52 fra VIBRANT-forsøget.

Bivirkninger

Igennem uge 52 var den mest almindelige okulære bivirkning i IAI- og laserbehandlingsgrupperne konjunktival blødning. Raten af ikke-okulære SAE’er var højere i IAI-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen med laserbehandling. Lungebetændelse, anæmi og dehydrering var de eneste alvorlige uønskede hændelser, der opstod hos to eller flere patienter i begge undersøgelsesarme. I laserkontrolgruppen opstod der 2 APTC-definerede arteriotromboemboliske hændelser (ATE’er), og der opstod ingen ATE’er i IAI-gruppen.

Varsling, sikkerhed og forholdsregler ved oftalmisk brug

Der er blevet noteret tre vigtige advarsler og forholdsregler: 1) Endophthalmitis og nethindeløsning er blevet rapporteret, i sjældne tilfælde, efter intravitreal injektion, herunder efter intravitreal aflibercept-injektion 2) Akutte intraokulære trykforhøjelser er blevet rapporteret inden for 60 minutter efter intravitreal injektion, herunder med intravitreal aflibercept-injektion 3) Arterielle tromboemboliske hændelser er blevet rapporteret, i sjældne tilfælde, efter intravitreal administration af VEGF-hæmmere, herunder med intravitreal aflibercept-injektion. De hyppigst rapporterede bivirkninger (>5%) omfatter konjunktival blødning, øjensmerter, katarakt, glaslegemets flydere, forhøjet intraokulært tryk og glaslegemets løsrivelse.

Bakteriel endophthalmitis er blevet rapporteret efter brug af alle intravitreale anti-VEGF-medikamenter. Store retrospektive oversigter viser, at infektionsraten med intravitreale anti-VEGF-medikamenter er mellem 0,022 % og 0,16 %.

Overvejelser og sammenligninger

Intravitreal aflibercept, bevacizumab og ranibizumab anvendes alle almindeligt til behandling af en række forskellige nethindesygdomme. Nogle vigtige sammenligningsområder er anført her.

Som tidligere nævnt er aflibercept en 115 kDa opløselig decoy-receptor, der binder VEGF-A og PIGF med en større affinitet end deres naturlige receptorer og hæmmer den efterfølgende binding og aktivering af VEGF-receptorer. Bevacizumab og ranibizumab er på den anden side henholdsvis et monoklonalt antistof og et antistoffragment, der binder sig til opløseligt VEGF og hæmmer dets binding til receptorer på endothelcellers overflade.

Aflibercept har en unik bindingsvirkning sammenlignet med bevacizumab og ranibizumab. Det binder sig til begge sider af VEGF-dimeren og danner et inaktivt 1:1-kompleks. Ranibizumab binder også til et enkelt VEGF-molekyle, men kun på den ene side. Bevacizumab kan på den anden side binde sig til flere VEGF-molekyler. Aflibercept er enestående ved sin evne til at binde til flere VEGF-A isoformer. En in vitro-sammenligning af disse tre VEGF-hæmmere viste, at aflibercept havde den højeste affinitet, med en betydelig margen (94 gange), for VEGF-A165. Desuden var aflibercept det eneste lægemiddel, der binder til PIGF-2.

En estimeret halveringstid baseret på matematisk modellering viste, at aflibercept havde en intravitreal halveringstid på 7,13 dage sammenlignet med den intravitreale halveringstid for ranibizumab på 4,75 dage og bevacizumab på 8,25 dage.

Incidensen af alvorlige systemiske bivirkninger er sjælden med alle 3 lægemidler.Specifikt har man fundet, at forekomsten af arteriotrombotiske hændelser og dødsfald er ens for alle 3 lægemidler.

Aflibercept blev godkendt til okulær brug i 2011. Ranibizumab blev godkendt i juni 2006. Off-label brug af den intravenøse formulering af bevacizumab blev sammensat til den intravitreale rute til behandling af okulære lidelser omkring midten af 2005.

Protokol T: Comparative Effectiveness Study of Intravitreal Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for DME

Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Network Protocol T er en toårig, randomiseret, multicenter-klinisk forsøg på 89 steder i USA, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af intravitrealt aflibercept, bevacizumab og ranibizumab hos patienter med centralinvolveret DME med en synsstyrke (VA) på 20/32 til 20/320. Denne uafhængige undersøgelse blev støttet af National Institutes of Health (NIH) og var det første randomiserede kliniske forsøg, der sammenlignede disse tre anti-VEGF-medikamenter inden for alle indikationer. Der indgik 660 patienter i undersøgelsen. Det primære endepunkt var den gennemsnitlige ændring i synsstyrke fra baseline efter et år.

Resultaterne viste, at alle tre medikamenter var sikre og effektive. Ved år 1 for det primære endepunkt viste intravitreal aflibercept en signifikant større forbedring af synsstyrken sammenlignet med både bevacizumab og ranibizumab, især hos patienter, der præsenterede dårligere synsstyrke. I denne undersøgelse blev undergrupper baseret på synsstyrke prospektivt afgrænset til at være 20/40 eller bedre og 20/50 eller dårligere (foruddefinerede undergrupper). I den gruppe, der havde et syn på 20/40 eller bedre, blev der ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel mellem de tre lægemidler. I gruppen med et syn på 20/50 eller dårligere viste intravitrealt aflibercept statistisk signifikant bedre resultater med hensyn til synsstyrke ved månedlige injektioner. Der blev rapporteret færre injektioner (en mindre injektion i løbet af et år) og laserfotokoagulationsbehandlinger i den intravitreale afliberceptgruppe. Der blev rapporteret om lignende hyppigheder af okulære og systemiske bivirkninger for alle 3 grupper (ingen statistisk signifikante forskelle i de vigtigste sikkerhedsmålinger).

Kostsammenligning

En enkelt dosis intravitreal aflibercept (~ 1.850 $/dosis) er sammenlignelig i omkostninger med ranibizumab (~ 1.950 $/dosis for 0,5 mg-dosis), selv om den er markant dyrere end sammensat bevacizumab (~ 50 $/dosis). Det FDA-godkendte behandlingsskema for intravitreal aflibercept ved DME og AMD viser imidlertid færre injektioner over tid sammenlignet med FDA-godkendte behandlingsskemaer for ranibizumab.

Alle tre lægemidler anses for at være sikre og effektive til behandling af neovaskulær (våd) aldersrelateret makuladegeneration (AMD), makulaødem efter retinal veneokklusion (RVO), diabetisk makulaødem (DME) og senest diabetisk retinopati (DR) hos patienter med DME. Alle tre lægemidler anvendes i vid udstrækning i USA og i hele verden.

Anerkendelser

Original Author: Christian Swinney B.A. og Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Overfladiske ressourcer