I begyndelsen af 1988 sluttede Walker sig til castet af NBC’s dagtidssoap Santa Barbara, hvor hun spillede Andrea Bedford. Senere samme år begyndte hun at optræde i primetime-tv. I 1989-90 tv-sæsonen spillede hun den kvindelige hovedrolle i den kortvarige NBC-krimi-dramaserie True Blue. Senere spillede hun en gæstestjerne i Matlock, L.A. Law og Tales from the Crypt. Hun spillede en hovedrolle i NBC-tv-filmen Perry Mason and the Case of the Fatal Fashion fra 1991 som den snedige datter til Diana Muldaurs karakter. I 1993 spillede hun sammen med Billy Campbell i den kortvarige ABC-komedie-dramafilm Moon Over Miami.
I 1992 spillede Walker den kvindelige hovedrolle over for Jean-Claude Van Damme i science-fiction-actionfilmen Universal Soldier instrueret af Roland Emmerich. Senere samme år spillede hun Sheila Kelleys gnavne værelseskammerat i Cameron Crowes romantiske komedie Singles. Hendes første hovedrolle var i thrilleren When the Bough Breaks fra 1994. I 1995 havde hun biroller i Sandra Bullocks publikumssucces While You Were Sleeping og Andy Garcías flop Steal Big Steal Little. Året efter spillede Walker sammen med Shaquille O’Neal i fantasy-komedien Kazaam.
I 1996 fik Walker hovedrollen som doktor Samantha Waters i NBC’s krimiserie Profiler, en rolle, for hvilken hun blev nomineret til en Saturn Award for bedste skuespillerinde på tv i 1998 og til en Satellite Award for bedste skuespillerinde – tv-serie drama. I 1996 blev hun opført som en af People’s “40 Most Fascinating People on TV”. Walker spillede hovedrollen i de første tre sæsoner, men forlod serien i efteråret 1999. Hun blev erstattet af Jamie Luner som en ny profiler i seriens sidste sæson. Senere i 1999 spillede Walker med over for Steve Zahn i komediefilmen Happy, Texas og spillede hovedrollen i Lifetime-tv-filmen If You Believe.
I 2002 vendte Walker tilbage for at spille med i og producere ABC-pilotkomedien My Wonderful Life, som dog ikke blev optaget. I 2005 udgav hun en dokumentarfilm For Norman… Wherever You Are som instruktør og producent, som blev vist på flere filmfestivaler. Hun vendte tilbage til scenen i New York og medvirkede i en række Off-Broadway-produktioner. Fra 2005 til 2010 spillede Walker mange gæstroller på tv, bl.a. i Sleeper Cell, ER, The Shield, Boston Legal, Law & Order, CSI: Crime Scene Investigation, Southland og Law & Order: I 2007 spillede Walker hovedrollen i HBO-dramaserien om seksuelle forhold, Tell Me You Love Me. Serien blev aflyst efter en enkelt sæson. I 2009 spillede hun med i filmene Toe to Toe og Wonderful World over for Matthew Broderick. Fra 2008 til 2010 havde Walker den tilbagevendende rolle som ATF-agent June Stahl, en vigtig antagonist i FX-krimi-dramaserien Sons of Anarchy.
I 2011 spillede Walker hovedrollen i Lifetime-politidrama-serien The Protector, der handler om en enlig mor, der kæmper for at balancere sin familie og sit professionelle liv som kriminalbetjent i LAPD. Serien blev aflyst efter én sæson. I 2014 spillede hun Chyler Leighs hovedpersons mor i den kortvarige NBC-politiserie Taxi Brooklyn, som havde en kort levetid. Hun debuterede som instruktør og forfatter af spillefilm med Sex, Death and Bowling med Selma Blair i hovedrollen. I 2015 fik hun tilbagevendende roller i Netflix-krimi-dramaet Longmire og USA Network-thrilleren Colony.