Alpha1-Antitrypsinmangel

Der findes mange arvelige stofskiftesygdomme, som kan have en patologisk indvirkning på leveren. I mange tilfælde er leverkomponenten af disse sygdomme kun et epifænomen i forbindelse med en mere generel systemisk lidelse. Eksempler på sådanne epifænomener er glykogen- og lipidlagringssygdomme, hvor hepatomegali er en manifestation af den underliggende metaboliske defekt, selv om leveren ikke nødvendigvis er det vigtigste målorgan. Der findes imidlertid tre genetisk betingede sygdomme, hvor leveren kan være det vigtigste målorgan, med manifestationer af akut, subakut eller kronisk sygdom, der kan vise sig tidligt eller senere i livet. Det drejer sig om arvelig hæmokromatose (HH), en vigtig lidelse med jernoverbelastning, Wilsons sygdom, en genetisk lidelse med kobberoverbelastning, og alfa1-antitrypsinmangel (α1-AT), en lidelse, hvor den normale behandling af et leverproduceret protein er forstyrret i levercellen.

I nogle tilfælde bliver man opmærksom på disse tilstande på grund af mistanke baseret på et specifikt klinisk syndrom. I andre tilfælde skal disse tilstande udelukkes, når man står over for uspecifikke leversygdomsafvigelser, såsom forhøjede leverenzymniveauer, hepatomegali eller tidligere udiagnosticeret portal hypertension. I forbindelse med hæmokromatose er man gået et skridt videre med hensyn til tidlig diagnose, idet man er blevet opmærksom på, at markører for jernoverbelastning kan være til stede i serum længe før, der er opstået leversygdom. Disse kapitler vil fokusere på drøftelser af disse tre tilstande.

Visse nøglebegreber (boks 1) er fælles for alle tre tilstande og skal understreges fra starten. For det første er det vigtigt at understrege, at selv om anerkendelsen af arvelig leversygdom ofte er processen med udelukkelse af mere almindelige årsager (f.eks. virus, alkohol, autoimmunitet), er det vigtigt at understrege, at bevidstheden om de kliniske træk ved disse metaboliske leversygdomme bør fremme en proaktiv diagnostisk evaluering. For det andet kan arvelig metabolisk leversygdom manifestere sig i barndommen eller blive forsinket til voksenlivet, og i nogle tilfælde kan den gå tilbage efter barndommen eller ungdomsårene, for så at dukke op igen senere i livet. For det tredje kan fænotypisk vurdering af disse sygdomme med fremkomsten af molekylær diagnostisk testning nu i visse tilfælde suppleres med genotypisk vurdering. For det fjerde har der med tilgængeligheden af effektive behandlinger været en dramatisk indvirkning på prognosen for metaboliske leversygdomme i både barndommen og voksenlivet, hvilket yderligere understreger vigtigheden af tidlig diagnose. Endelig er der i flere tilfælde (f.eks, α1-AT-mangel, Wilsons sygdom) korrigerer levertransplantation den primære biokemiske abnormitet i leveren og helbreder effektivt sygdommen.

Back to Top

Definition

Alpha1-antitrypsinmangel (α1-AT) er en almindelig arvelig lidelse, der er forbundet med tilbageholdelse af det leverproducerede protein α1-AT i leveren og lave niveauer af α1-AT i serum. I den alvorligste form af α1-AT-mangel består de kliniske træk af tidligt indsættende emfysem, neonatal hepatitis, kronisk hepatitis, cirrose og hepatocellulært karcinom. Det fænotypiske udtryk gennem hele livet er imidlertid yderst varierende. Genet for α1-AT er placeret på kromosom 14, og mutationer på proteaseinhibitor (PI)-lokus fører til en enkelt aminosyresubstitution (glutaminsyre i stedet for lysin 342), der forringer sekretionen af det mutante genprodukt, hvilket fører til tilbageholdelse af α1-AT i hepatocytten og lave niveauer af α1-AT i serum. Da fænotypen kommer til udtryk ved autosomal kodominant arvelighed, er hver allel ansvarlig for 50 % af det cirkulerende α1-AT-niveau. Der er beskrevet ca. 100 allelvarianter, hvoraf kun nogle af dem er forbundet med leversygdom. Z-allelen er den mutation, der er forbundet med maksimal mangel på α1-AT.

Back to Top

Epidemiologi

Frekvensen af denne patogene PI Z-allel i den amerikanske befolkning af europæisk afstamning er mellem 0,01 og 0,02, og den homozygote mangeltilstand rammer 1 ud af 2000 til 7000 af befolkningen. Den største mangel forekommer i PI ZZ-fænotyperne, idet indirekte epidemiologiske metoder og mere direkte befolkningsbaserede screeningsmetoder anslår, at ca. 60 000 mennesker i USA er homozygote for denne fænotype. I Skandinavien er hyppigheden af Z-allelen betydeligt højere, hvilket resulterer i én PI ZZ-allel ud af 1.600 levendefødte. PI Z-allelen er fortrinsvis begrænset til hvide og findes sjældent hos afroamerikanere eller asiater. Der findes mange andre allelkombinationer, der kan have klinisk relevans, herunder den heterozygote MZ-tilstand og andre kombinationer, såsom PI SZ, som også er forbundet med α1-AT-mangel i serum.

Back to Top

Patofysiologi

α1-AT er den fremherskende serin-PI i blodet, som står for alfa1-toppen på serumproteinelektroforese. α1-AT fungerer ved at hæmme vævsproteinaser, der omfatter enzymer som neutrofilt elastase, cathepsin G og forskellige andre proteinaser. Det er et protein med relativt lav molekylvægt, der består af 394 aminosyrer og flere kulhydratsidekæder. α1-AT er også et akutfaseprotein, og dets syntese kan stige betydeligt som reaktion på skade eller inflammation.

Trods dets navn reagerer α1-AT meget lettere med neutrofilt elastase end med trypsin i et gensidigt selvmordsinteraktion, der normalt opretholder en tilstrækkelig beskyttende skærm mod den elastolytiske byrde af neutrofilt elastase. α1-AT-mangel forskyder denne balance til fordel for elastolytisk nedbrydning, der oftest manifesterer sig som emfysem.

Syntesen af α1-AT sker i hepatocyttens endoplasmatiske reticulum og gennemgår flere komplekse foldninger og indsættelser af kulhydratsidekæder. Genetiske mutationer, der er ansvarlige for α1-AT-mangel, kan forstyrre syntesen, eksporten fra cellen og evnen til at fungere som en proteinasehæmmer.

Z-varianten skyldes en enkelt punktmutation, der fører til substitution af glutaminsyre til lysin i position 342. Det resulterende variant-polypeptid er relativt ustabilt og bliver polymeriseret i det endoplasmatiske reticulum, hvilket resulterer i de periodiske syre-Schiff (PAS)-positive kugler, der kan ses ved lysmikroskopi. Kun de α1-AT-varianter, der fører til denne type polymerisering, er forbundet med en gain of function-defekt, der fører til levercelleskader. Den sjældne “null”-variant er ikke karakteriseret ved ophobning af α1-AT i hepatocytten og er ikke forbundet med leverskader.

Polymerisation af muteret antitrypsin forhindrer derimod dets udskillelse fra hepatocytten, således at kun ca. 15 % af PI ZZ-antitrypsin udskilles til plasmaet. Polymerisation og den sjældne nulvariant resulterer begge i en funktionstabsdefekt, hvilket øger risikoen for udvikling af emfysem.

Omkring 100 alleliske varianter er blevet beskrevet i α1-AT genlokus, hvilket resulterer i en kompleks genetisk klassifikation baseret på de fænotypiske træk ved det cirkulerende α1-AT-protein. Den mest almindelige variant, PI M, er til stede hos ca. 95 % af den hvide befolkning i USA og betragtes som den normale variant, der er forbundet med normale serumniveauer af funktionelt α1-AT. Kun omkring 15 alleler (der omfatter mangel-, dysfunktionelle og nulalleler) er forbundet med leversygdom, lungesygdom eller blødningsdiatese. Mangelsalleler, såsom PI Z og PI S, kan resultere i nedsatte niveauer af cirkulerende α1-AT, men med helt normalt fungerende proteiner. MM-fænotypen betegnes derfor som manifesterende en 100 % koncentration af cirkulerende α1-AT. Den heterozygote kombination MZ giver 50 %, SZ 37,5 % og ZZ 15 % af denne normale MM-værdi. Ca. 95 % af alle α1-AT-mangeltilstande, der fører til kliniske manifestationer, udgøres af PI ZZ-homozygoter. Visse alleler, såsom S-allelen, enten i homozygot tilstand eller associeret med M-allelen, synes ikke at være forbundet med de unormalt polymeriserede molekyler i det endoplasmatiske retikulum og er ikke blevet inkrimineret i udviklingen af lever- eller lungesygdomme, medmindre de er kombineret med Z-allelen. Produkterne af disse forskellige alleler har karakteristiske egenskaber ved isoelektrisk fokusering, hvilket giver et middel til specifik identifikation af PI-typerne (se senere, Diagnose).

Back to Top

Tegn og symptomer

Sammenhængen mellem α1-AT-mangel og leversygdom hos børn blev først beskrevet i 1969 af Harvey Sharp ved University of Minnesota. Mange efterfølgende kliniske undersøgelser har observeret, at forekomsten af leversygdom ved α1-AT-mangel er bimodal og rammer børn i neonatallivet eller den tidlige barndom og sjældnere voksne i slutningen af middellevetiden. I begge disse to grupper er den homozygote form af α1-AT-mangel den underliggende genetiske forudsætningsfaktor (tabel 1).

Børn med PI ZZ-mangel på alfa1-antitrypsin

Meget af informationen om den kliniske præsentation af α1-AT-mangel i denne population stammer fra erfaringer i Skandinavien. To tredjedele af nyfødte med mangel på α1-AT har unormale leverenzymniveauer, og ca. 10 % udvikler persisterende kolestase i løbet af det første leveår. Mange af disse spædbørn synes at gennemgå en spontan remission, og kun ca. 3 % af de oprindeligt diagnosticerede nyfødte udvikler sig til fibrose eller cirrose i løbet af barndommen og teenageårene. Ikke desto mindre har omhyggelig overvågning afsløret, at mange af disse har vedvarende unormale leverenzymniveauer.

Nyfødte med den mest fuldt udfoldede form af sygdommen viser tegn på akut neonatal hepatitis med en overvejende konjugeret hyperbilirubinæmi. Denne gulsot kan vare ved i op til 1 år med tilhørende tegn på defekt vækst og konsekvens af malabsorption af fedtopløselige vitaminer. Fysiske tegn omfatter hepatomegali, splenomegali og mulige tegn på koagulopati.

Voksne med PI ZZ-mangel på Alpha1-Antitrypsin

De fleste voksne med PI ZZ α1-AT-mangel identificeres på deres lungesymptomer og viser tegn og symptomer på kronisk obstruktiv lungesygdom, med emfysem, der udvikler sig hos ca. 80 % til 100 % af personer med denne fænotype. Denne tilstand forværres ofte af cigaretrygning. Emphysem i forbindelse med α1-AT-mangel har særlige kendetegn, herunder tidlig debut (i fjerde eller femte årti af livet), fremherskende involvering af lungebaserne og panakinær patologi. I modsætning hertil er personer med α1-AT-opfyldt emfysem ældre, med overvejende apikalt og centrilobulært emfysem.

Prævalensen af associeret leversygdom er sandsynligvis blevet undervurderet, men 10-40 % af disse voksne kan have tegn på cirrose. Risikoen for skrumpelever bliver større med stigende alder, især hos mænd. I disse tilfælde bør en mand over 50 år med tegn på cirrose, portal hypertension eller hepatocellulært karcinom uden underliggende prædisponerende årsag fremkalde mistanke om en underliggende metabolisk defekt som hæmokromatose eller α1-AT-mangel. Leversygdommens træk synes at være hurtigt progredierende, når de diagnosticeres på dette stadium, med stor sandsynlighed for død inden for 4 år efter identifikation af leversygdom.

Heterozygot Alpha1-Antitrypsinmangel

En række undersøgelser har hævdet en rolle for en enkelt mutant allel i udviklingen af såkaldt kryptogen leversygdom hos voksne. Da mange af disse heterozygote tilstande er forbundet med intermediær α1-AT-mangel, vil det være nødvendigt at gennemføre prospektive undersøgelser for at vurdere de patofysiologiske konsekvenser af den heterozygote tilstand. På det pædiatriske område er der ingen tegn på nogen væsentlige langsigtede konsekvenser af heterozygot α1-AT-mangel. Hos voksne er det imidlertid blevet antydet, at tilstedeværelsen af en enkelt Z-allel kan øge modtageligheden eller virke synergistisk med andre risikofaktorer for leversygdom. Disse associerede tilstande omfatter kronisk viral hepatitis, alkoholisk leversygdom og ikke-alkoholisk steatohepatitis. Mange af disse synergistiske tilstande kan være forbundet med et inflammatorisk respons, hvilket fører til yderligere defekter i α1-AT-polymerisering og nedbrydning i hepatocytten.

Back to Top

Diagnose

α1-AT-mangel er et eksempel på en arvelig metabolisk lidelse, hvor definitionen af fænotypen også definerer genotypen (boks 2). Bestemmelse af α1-AT-serumniveauet ved kvantitativ immunoprecipitation er utilstrækkelig dokumentation for diagnosen α1-AT-mangel. Dette skyldes, at serumniveauet kan være falsk forhøjet som følge af dette proteins særligt robuste akutfasereaktion. Derfor skal bestemmelse af det kvantitative niveau af α1-AT kombineres med fænotypisk analyse. Denne definerer fænotypen af de forskellige PI-proteiner i serum og udføres ved isoelektrisk fokusering. Patienter med den alvorligste form for mangel har en allelisk variant, der migrerer til et højere isoelektrisk punkt og kan defineres som PI ZZ-fænotyper, og derfor som følge heraf som PI ZZ-genotyper. Fortolkning af de elektroforetiske mønstre ved isoelektrisk fokusering vil bestemme homozygote eller heterozygote tilstande og vil definere de specifikke mutantalleler baseret på deres relative position mellem anode og katode. Endelig er de molekylærgenetiske værktøjer til at definere defekten i den nukleotidkodningssekvens for hver af de defekte alleler blevet udviklet til befolkningsundersøgelser, men er i øjeblikket ikke rutinemæssigt tilgængelige i diagnostiske laboratorier.

Epidemiologiske overvejelser har fastlagt en tærskelmængde af α1-AT, der er nødvendig for at beskytte lungen mod emfysem. Dette beskyttende tærskelniveau er 80 mg/dL ved radial diffusion og 11 μM, når der refereres til funktionel elastaseaktivitet (normale værdier, henholdsvis 150-350 mg/dL eller 20-53 μM). Hos PI ZZ-individer klynger serum-α1-AT-niveauerne sig omkring en middelværdi på ca. 6 μM.

Det amerikanske Thoracic Society og European Respiratory Society har udarbejdet retningslinjer, der anbefaler testning for α1-AT-mangel i følgende tilfælde: (1) tidligt opstået emfysem (yngre end 45 år); (2) emfysem i mangel af en anerkendt risikofaktor; (3) emfysem med fremtrædende basilær hyperlucency; (4) uforklarlig leversygdom; (5) nekrotiserende panniculitis; (6) antiproteinase 3-positiv vaskulitis (C-ANCA-positiv vaskulitis); (7) familiehistorie med et af følgende: (7) familiemæssig forekomst af: emfysem, bronkiektasi, leversygdom eller panniculitis eller (7) bronkiektasi uden tydelig årsag.

I patienter med manifestationer af leversygdom er leverbiopsi med henblik på lysmikroskopi og histokemi og evt. elektronmikroskopi værdifuld til stadieinddeling af leversygdom og til identifikation af PAS-positive-diastase-resistente globuler i hepatocytterne. Hos nyfødte kan kuglerne være utydelige og dårligt udviklede, men de øges med alderen. Især hos voksne patienter kan de være forbundet med portal og periportal inflammation. Globulerne kan bekræftes ved hjælp af immunohistokemiske teknikker, hvor der anvendes immunoperoxidase koblet til α1-AT-antistof. Endelig kan placeringen af disse kugler i det endoplasmatiske retikulum bekræftes ved hjælp af elektronmikroskopi.

Back to Top

Behandling

I fremskreden og dekompenserende leversygdom er den eneste tilgængelige fremgangsmåde ortotopisk levertransplantation (OLT). Dette er den mest almindelige arvelige lidelse, der fører til levertransplantation hos børn. Som ved Wilsons sygdom er resultatet af OLT ekstremt godt, og udskiftning af leveren giver modtageren donorens α1-AT-fænotype.

Nyere tilgange, der kan have indflydelse på sekretionen af α1-AT fra hepatocytten, kan vise sig at være nyttige, men de befinder sig i den eksperimentelle udviklingsfase. Endelig, selv om overvejelser om genterapi i sidste ende kan give den mest håbefulde tilgang til α1-AT-mangel, skal dette opnås med fjernelse af det aberrerende mutantgen, hvilket vil udgøre en betydelig udfordring.

Da α1-AT-mangel er forbundet med varierende fænotypisk udtryk, er det rimeligt at rådgive patienterne med hensyn til alle andre mulige kilder til leverskade, såsom alkoholmisbrug. En lignende tilgang er blevet vedtaget for dem med lungeskader – rådgivning af patienterne om de skadelige virkninger af rygning.

Augmenteringsbehandling henviser til exogen infusion af renset poolet human plasma α1-AT. Den kan gives ugentligt, hver anden uge eller hver måned. Selv om dette er blevet hovedhjørnestenen i den specifikke terapi ved α1-AT-mangel med emfysem, giver teknikken ingen væsentlig hjælp til at forbedre leverskaden. Undersøgelser har antydet, at augmentation kan reducere antallet af lungeinfektioner, bremse hastigheden af nedgangen i lungefunktionen, reducere dødeligheden og reducere hastigheden af tab af lungevæv som bestemt ved CT-scanning (computertomografi).

Back to Top