“Ambient”, “rumtemperatur”, “koldt” – hvad er hvad?

På den ydre emballage af farmaceutiske produkter finder man ofte etiketter med opbevaringskrav som f.eks. “ambient”, “stuetemperatur” og “kølekæde”. Men hvad betyder de egentlig? Og gælder disse betingelser også under transport?
Det andet spørgsmål er let at besvare: “De krævede opbevaringsbetingelser for lægemidler skal opretholdes under transport inden for de definerede grænser som beskrevet af producenterne eller på den ydre emballage.” (EU-GDP-retningslinjer). Men også i henhold til PIC/S Good Distribution Guide skal disse betingelser også gælde for transport (se afsnit 9.2.1).

Med det første spørgsmål er det mere vanskeligt. Her kan der findes forskellige definitioner.

Den Europæiske Farmakopé (Pharm.Eur.) giver nogle anvisninger i kapitel 1.2 (Andre bestemmelser, der gælder for generelle kapitler og monografier) med henvisning til analytiske procedurer:

Dybfrost: under minus 15°C;
Køleskab: 2°C til 8°C;
Koldt eller køligt: 8°C til 15°C;
Rumtemperatur: 15°C til 25°C.

Der er også nogle definitioner i WHO’s vejledning:

Lagerfrost: transporteres inden for en kølekæde og opbevares ved -20°C (4°F).
Lagres ved 2°-8°C (36°-46°F): for varmefølsomme produkter, som ikke må fryses.
Køle: Opbevares mellem 8°-15°C (45°-59°F).
Rumtemperatur:
Rumtemperatur: Opbevares ved 15°-25°C (59°-77°F).
Lufttemperatur: Opbevares ved 15°-25°C (59°-77°F): Opbevares ved den omgivende temperatur. Dette udtryk er ikke almindeligt anvendt på grund af den betydelige variation i omgivelsestemperaturer. Det betyder “stuetemperatur” eller normale opbevaringsbetingelser, hvilket betyder opbevaring i et tørt, rent, godt ventileret område ved stuetemperaturer mellem 15°-25°C (59°-77°F) eller op til 30°C, afhængigt af klimatiske forhold.

Og U.S. Pharmacopeia (USP) har nogle henvisninger:

USP <659> “Packaging and Storage Requirements” giver forskellige eksempler på forskellige opbevaringsforhold, for eksempel:
Kold: Enhver temperatur, der ikke overstiger 8°C (46 °F).
Kold: Enhver temperatur mellem 8° og 15° (46° og 59 °F)
Rumtemperatur: Den temperatur, der hersker i et arbejdsområde.
Kontrolleret rumtemperatur: Den temperatur, der opretholdes termostatisk, og som omfatter et normalt og sædvanligt arbejdsmiljø på 20°-25° (68°-77 °F). Udsving på mellem 15° og 30° (59° og 86 °F), som forekommer på apoteker, hospitaler og lagre og under forsendelse, er tilladt. Forudsat at den gennemsnitlige kinetiske temperatur ikke overstiger 25°, er forbigående spidser på op til 40° tilladt, så længe de ikke overstiger 24 timer. Spidser på over 40° kan kun tillades, hvis producenten giver instrukser herom.
Varmt: Enhver temperatur mellem 30° og 40°C (86° og 104 °F).
Overdreven varme: Enhver temperatur over 40° (104 °F).

Den japanske farmakopé (JP) beskriver temperaturen til forsøg eller opbevaring som følger:

Kold: 1°C – 15°C
Standardtemperatur: 20°C
Ordinær temperatur: 15°C – 25°C
Rumtemperatur: 1°C – 30°C
Varmt: 30°C – 40°C

Dette er ikke generelt harmoniseret, som denne enkle oversigt viser:

	Pharm. Eur.	WHO	USP	JP
Frosset/ dybfrosset	>-15°C	-20°C
	Køleskab	2°C – 8°C
Køleskab	8°C – 15°C	2°C – 8°C	<8°C	1°C – 15°C
	Cool	8°C – 15°C	8°C – 15°C	8°C – 15°C	8°C – 15°C
Rumtemperatur	15°C – 25°C	15°C – 25°C	“temperatur, der hersker i et arbejdsområde”	1°C – 30°C
Kontrolleret rumtemperatur				20°C – -30°C
-30°C
25°C Det er tilladt at anvende en temperatur på mellem 15°C og 30°C
	Umgivelsestemperatur		15°C – 25°C eller 30°C afhængig af klimatiske forhold

Og så er der EMA’s retningslinjer for deklaration af opbevaringsbetingelser fra 2007, der kræver, at de opbevaringsbetingelser, der er anført i indlægssedlen og i mærkningen af lægemidler, skal henvise til de stabilitetsundersøgelser, der er foretaget for det færdige lægemiddel:

Testbetingelser, hvor produktet er stabilt	Nødvendig mærkningsangivelse	Tilbud til mærkningsangivelse, hvis relevant
25°C/60%RH (langtids) 40°C/75%RH (accelereret) eller 30°C/65%RH (langtids) 40°C/75%RH (accelereret)	Ingen (Følgende PL-angivelse er påkrævet: “Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser”.)	Må ikke nedkøles eller nedfryses
25°C/60%RH (langtids) 30°C/60 eller 65%RH (mellemliggende) eller 30°C/65%RH (langtids)	Lagres ikke over 30°C eller Opbevares under 30°C	Køles eller fryses ikke
25°C/60%RH (langtidsholdbarhed)	Lagres ikke over 25°C eller Opbevares under 25°C	Må ikke nedkøles eller nedfryses
5°C ± 3°C (langtid)	Opbevares i køleskab eller opbevares og transporteres køleskab	Må ikke fryses
Under nulpunkt	Opbevares i en fryser eller Og Opbevares og transporteres frosset	–

Så som et resume, bør udtryk som “ambient”, “stuetemperatur” og “koldkæde” undgås som den eneste mærkning for opbevaring eller transport, fordi de ikke altid er klare og kan have forskellige betydninger i andre dele af verden. Det er altid bedre at specificere opbevaringsbetingelserne eksplicit i form af et defineret temperaturområde (f.eks. 15 °C – 25 °C eller +2 °C til +8 °C). Der bør lægges særlig vægt på at undgå frysning af væsker og halvfaste stoffer.