Aplastisk anæmi

Hvad alle læger skal vide:

Baggrund

Aplastisk anæmi (AA) kan være arvelig eller erhvervet. Arvelige former viser sig normalt i løbet af det første årti af livet, men kan i sjældne tilfælde manifestere sig i voksenalderen. Der bør skelnes mellem disse to former tidligt i patientens forløb.

Erhvervet aplastisk anæmi, som er emnet for dette kapitel, er en potentielt dødelig knoglemarvsfejlsygdom, der er karakteriseret ved pancytopeni og en hypocellulær knoglemarv. De fleste tilfælde skyldes et autoimmunmedieret immunologisk angreb mod knoglemarvens stamceller/progenitorceller. Aplastisk anæmi er mere almindelig hos børn og unge voksne, men kan forekomme i alle aldersgrupper. Selv om alle patienter præsenterer cytopenier og en hypocellulær knoglemarv, er det graden af pancytopeni, der har størst indflydelse på overlevelsen.

Aplastisk anæmi karakteriseres som ikke-svær (nSAA), svær (SAA) eller meget svær (vSAA) afhængig af dybden af pancytopeni. SAA og vSAA har en høj dødelighed, hvis de ikke behandles hensigtsmæssigt. NSAA er normalt ikke livstruende og kræver måske ikke behandling.

Hypocellulær knoglemarv (mindre end 25 % cellularitet) og mindst to af følgende tre blodtællinger:

– Absolut neutrofiltal mindre end 0.5 x 109/L

– Absolut reticulocyttal mindre end 60 k/mm3

– Trombocyttal mindre end 20 x 109/L

VSAA

Samme som SAA, bortset fra absolut neutrofiltal mindre end 0,2 x 109/L.

NSAA

Hypocellulære cytopenier i knoglemarv og perifert blod, som ikke opfylder kriterierne for SAA.

Etiologi og behandling

Erhvervet aplastisk anæmi kan lejlighedsvis spores til en klar udløser såsom hepatitis (næsten altid seronegativ hepatitis), lægemidler, toksiner (benzen) eller graviditet, men det overvældende flertal af tilfældene er idiopatiske.

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) fra en matchet søskendedonor er fortsat den foretrukne behandling til børn og unge voksne (alder under 30 år) med SAA eller vSAA. Knoglemarvskilde af stamceller anses for at være den bedste kilde til aplastisk anæmi. Immunosuppressiv behandling (normalt antithymocytglobulin og cyclosporin) er den foretrukne behandling for ældre personer (normalt over 40 år) og for dem, der ikke har en matchet søskende donor.

Alternative donortransplantationer (ubeslægtede og fejlmatchede donorer) er normalt forbeholdt SAA- og vSAA-patienter, som ikke har reageret på immunosuppressiv behandling først.

Er du sikker på, at din patient har aplastisk anæmi? Hvad skal du forvente at finde?

Den differentielle for pancytopeni er bred; men den differentielle for pancytopeni med en hypocellulær marv er mere begrænset (se nedenfor). Det er vigtigt at erkende, at knoglemarvens cellularitet normalt aftager med alderen. Et groft skøn over, hvad der udgør normal cellularitet, kan beregnes ved at fratrække patientens alder fra 100. En 25-årig patient bør således have en knoglemarv med 75 % celler, mens en 60-årig patient forventes at have en knoglemarv med 40 % celler. Derfor kan det være en udfordring at stille diagnosen erhvervet aplastisk anæmi hos en 80-årig.

Den tilstrækkelige biopsiprøve kan også forvirre diagnosen. Subkortikal knogle er normalt mindre cellulær; det er derfor bydende nødvendigt at have mindst en kernebiopsi på 1 til 2 cm for at stille diagnosen aplastisk anæmi.

Aplastisk anæmi kan vise sig med følgende tegn og symptomer:

Fatgue
Dyspnø ved anstrengelse
Lette blå mærker og blødninger (f.eks. epistaxis, tandkødsblødninger, kraftige menstruationer, subkonjunctivale blødninger, melena osv.)
Petechier (oftest i munden eller på prætibialregionen)
Pallor
Hovedpine
Feber som følge af infektion

Vær opmærksom på andre tilstande, der kan efterligne aplastisk anæmi:

Den differentialdiagnose af aplastisk anæmi omfatter:

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

MDS har normalt en hypercellulær knoglemarv, men ca. 15 % af tilfældene har en hypocellulær knoglemarv. Dette kaldes ofte hypoplastisk MDS (hMDS) i litteraturen. MDS er hyppigere hos ældre patienter (medianalder ~60 år), men kan forekomme i alle aldre.

Large granulær lymfocytleukæmi (LGL)

LGL er en lidelse med klonale T-celler, der kan præsentere sig med pancytopeni og kan være vanskelig at skelne fra idiopatisk aplastisk anæmi. Knoglemarven er ofte involveret med interstitielle lymfocytære infiltrater. LGL diagnosticeres bedst ved flowcytometri fra det perifere blod (i modsætning til knoglemarven). Der er normalt også involvering af milten, hvilket er forskelligt fra AA. T-celle genomlægninger kan også hjælpe med at stille denne diagnose.

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)

PNH er en klonal hæmatopoietisk stamcellesygdom, der kan præsentere sig med pancytopeni.

Arvelige syndromer med knoglemarvssvigt (dvs. Fanconi-anæmi, dyskeratosis congenita og Shwachman-Diamond-syndromet)

Disse sygdomme viser sig normalt i det første årti af livet, men sjældne tilfælde kan vise sig i voksenalderen. Der findes specifikke test til at udelukke disse lidelser.

Hvilke personer har størst risiko for at udvikle aplastisk anæmi:

Erhvervet aplastisk anæmi er yderst sjældent. Den anslåede forekomst er to til fem pr. million personer i USA. Sygdommen er mest almindelig i alderen 15-30 år, men et andet højdepunkt indtræffer efter 60-årsalderen. Miljøgifte som f.eks. insekticider og benzen kan øge risikoen for at udvikle knoglemarvssvigt en smule, og visse lægemidler (f.eks. medicin mod krampeanfald) kan sjældent føre til aplastisk anæmi. Børn og unge voksne, der udvikler ikke-A til -G (seronegativ) hepatitis, har en øget risiko for at udvikle aplastisk anæmi. Faktisk vil op til 20 % af de patienter, der modtager en levertransplantation for seronegativ hepatitis, udvikle aplastisk anæmi, normalt 1,5 til 3 år senere.

Hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?

Komplet blodtælling med leukocytdifferentiale

Dette vil afsløre pancytopeni. Typisk er forholdet mellem neutrofiler og lymfocytter (normalt 3 til 4:1) omvendt. Tilstedeværelsen af nukleerede røde blodlegemer, blaster eller dysplastisk udseende neutrofiler er atypisk og bør vække mistanke om MDS eller leukæmi.

Reticulocyttælling

Den absolutte eller korrigerede reticulocyttælling er altid lav ved aplastisk anæmi.

Biokemisk profil og laktatdehydrogenase

Mærkbart forhøjet bilirubin og transaminaser bør vække mistanke om hepatitis/aplasisyndromet. Milde forhøjelser af laktatdehydrogenase (LDH) (halvanden til to gange den øvre grænse for normalen) kan tyde på tilstedeværelsen af en lille til moderat stor paroxysmal natlig hæmoglobinuria (PNH)-klon.

Flowscytometri af perifert blod til påvisning af celler, der mangler glycosylphosphatidyl-inositol-forankrede proteiner

Mangel på glycosylphosphatidyl-inositol-forankrede proteiner (GPI-AP) er et kendetegn for PNH; små til moderate populationer af GPI-AP-manglende celler (normalt 0,1 til 15 %) kan imidlertid findes ved diagnosen hos op til 70 % af patienter med erhvervet aplastisk anæmi. Hvis man finder en PNH-klon hos patienter med aplastisk anæmi, kan det være nyttigt at udelukke medfødte former af sygdommen. Det er vigtigt at bestille testen på både røde blodlegemer og granulocytter. PNH-flowcytometri på granulocytter er meget mere følsom, især hos patienter, der har modtaget blodtransfusioner.

Fanconi-anæmi-screening på perifert blod

Inkrementeret kromosombrud som reaktion på klastogene midler (diepoxybutan eller mitomycin C) er diagnostisk for Fanconi-anæmi. Patienter med erhvervet aplastisk anæmi viser ikke en forøgelse af kromosomale brud. Patienter med vSAA har undertiden ikke tilstrækkeligt med celler til at udføre denne test.

Bone marrow aspirate, biopsi, jernfarvning og flowcytometri

En hypocellulær knoglemarvsbiopsi er nødvendig for at stille diagnosen aplastisk anæmi. Cellulariteten kan dog være pletvis. Spicules fra en aspirat kan være overraskende cellulære på trods af generel hypocellularitet i marven, da nogle patienter vil have resterende lommer af igangværende hæmatopoiese. En kernebiopsi på 1 til 2 cm er således afgørende for vurdering af cellulariteten.

Mild dyserytropoiese er ikke ualmindelig ved aplastisk anæmi, især i tilfælde med samtidige små til moderat store PNH-populationer; tilstedeværelsen af en lille procentdel myeloide blaster eller dysplastiske træk i de myeloide eller megakaryocytære lineager favoriserer imidlertid en diagnose af hMDS. Det farvelige jern er normalt forøget; tilstedeværelsen af øgede ringformede sideroblaster tyder dog på en diagnose af MDS. Procentdelen af CD34+-progenitorceller i knoglemarvsaspiratet kan være nyttig til at skelne mellem aplastisk anæmi og MDS. Procentdelen af CD34+ celler er markant nedsat ved aplastisk anæmi (normalt mindre end 0,2 %) og normal eller forhøjet (mere end 0,5 %) ved MDS. Det kan være nødvendigt med gentagne knoglemarvsevalueringer på specialiserede centre for at foretage supplerende undersøgelser og fastlægge diagnosen.

Karyotypning af knoglemarv (cytogenetik) og fluorescens in situ hybridisering for at udelukke MDS

Abnormale cytogenetiske undersøgelser i forbindelse med en hypocellulær knoglemarv tyder på en diagnose af hMDS (de novo eller MDS, der udvikler sig fra aplastisk anæmi). Den mest almindelige og dårligste prognostiske cytogenetiske abnormitet, der udvikler sig fra aplastisk anæmi, er monosomi 7. Trisomi 8- og 13q-abnormaliteter har en mere gunstig prognose og reagerer undertiden på immunosuppressiv behandling.

Somatiske mutationstest er blevet udført i forbindelse med retrospektive oversigter og enkelte prospektive kliniske forsøg. Denne testning er i øjeblikket ikke standardbehandling i SAA, men er et forskningsområde i udvikling, efterhånden som vi lærer at udnytte denne testmodalitet. Disse paneler sendes oftere i forbindelse med forventet MDS, hvor bevis for mutationer i en eller anden indstilling anses for at være diagnostisk for MDS.

Hvilke billeddiagnostiske undersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige ved at stille eller udelukke diagnosen aplastisk anæmi?

Billeddannende undersøgelser er ikke rutinemæssigt nødvendige for at stille diagnosen aplastisk anæmi.

Hvis du beslutter, at patienten har aplastisk anæmi, hvilke behandlinger skal du så straks iværksætte?

Patienter, der diagnosticeres med SAA, vil have betydelige krav til understøttende behandling. En persons behov for understøttende behandling vil afhænge af symptomernes sværhedsgrad og graden af pancytopeni. Patienter med alvorlige cytopenier kræver hurtig støtte med blodprodukter, f.eks. pakker af røde blodlegemer, for at korrigere eller undgå kardio-pulmonale komplikationer. Målet med trombocytbehandling bør være at opretholde et antal trombocytter for at forhindre spontane blødninger. Blodprodukter bør bestråles for at forebygge transfusionsassocieret graft-versus-host-sygdom (GVHD) hos patienter, der kan gå videre til transplantation. Blodprodukter bør også filtreres for at reducere forekomsten af virusinfektioner og forhindre alloimmunisering. Transfusioner fra familiemedlemmer bør undgås for at mindske sensibilisering af potentielle knoglemarvsdonorer.

Mere definitive behandlinger?

Valget af den indledende definitive behandling vil afhænge af din patients alder. HSCT er potentielt helbredende. Dette bør være førstevalg til patienter under 30 år med SAA, som har en kendt HLA-matchet søskende donorknoglemarvstransplantation (BMT). En fordel ved denne fremgangsmåde er i første omgang en markant reduktion af både risikoen for tilbagefald og udviklingen af sene klonale sygdomme såsom MDS/AML eller PNH. De fleste patienter vil imidlertid ikke have en HLA-matchet søskende donor.

Resultaterne af HSCT fra en ubeslægtet donor eller en mismatchet donor forbedres, men på nuværende tidspunkt bør ubeslægtet og mismatchet HSCT forbeholdes SAA-patienter, som ikke reagerer på eller får tilbagefald efter immunosuppressiv behandling. Det skal bemærkes, at der er mulighed for autolog genopretning efter HSCT for AA.

Immunosuppressiv behandling (IST) med antithymocytglobulin og cyclosporin (ATG/CsA) (og i nogle tilfælde kombineret med eltrombopag) er første linjebehandling til patienter med SAA, der er over 30 år, mangler HLA-matchede søskende donorer eller ikke er HSCT-kandidater af andre årsager. Responsraten efter ATG/CsA er 60-70 % med en sandsynlighed for overlevelse efter 5 år på mellem 60 og 85 %. Op til 40 % af patienterne vil dog få tilbagefald efter IST. Der er også en forekomst af sekundære klonale sygdomme. Efter 5 år vil 10 til 15 % af patienterne udvikle MDS eller PNH. Den mest almindelige kromosomale abnormitet, der opstår ved aplastisk anæmi, er monosomi 7.

Højdosis cyclophosphamid (CY) er en anden behandling, der er veletableret som en effektiv behandling til patienter med SAA. CY i højdosis gives i en dosis på 50 mg/kg/dag i 4 dage. Responsraten efter højdosis CY er 70 %, og der synes at være en lidt lavere risiko for tilbagefald og sekundære klonsygdomme, men dette er ikke blevet bevist i et randomiseret kontrolleret forsøg. Højt CY er mindre effektivt for patienter med refraktær SAA, men ca. 25 % af patienterne reagerer stadig med varige hæmatopoietiske remissioner.

Der er desuden blevet godkendt et enkelt nyt lægemiddel til recidiverende SAA i de sidste 30 år: eltrombopag. Desværre har dette lægemiddel begrænsninger. Der er kun en responsrate på 20 % (ved anvendelse af traditionelle responskriterier), og selv hos responders er der fortsat en sammenhæng med tilbagefald og sekundær klonalsygdom svarende til IST. Dette er i øjeblikket en mulighed for patienter, hos hvem HSCT måske ikke er mulig for at forsøge at mindske dybden af cytopenier. Et nyligt offentliggjort prospektivt forsøg har tilføjet det hos behandlingsnaivt behandlede patienter. Tilføjelsen af eltrombopag kan øge responset med ~10 %, men der er fortsat bekymring for klonal evolution.

Hvilke andre behandlinger er nyttige til at reducere komplikationer?

Svampe- og bakterieinfektioner er den vigtigste dødsårsag hos patienter med SAA. Der findes ingen standardiseret tilgang til antibiotikabehandling, men neutropeniske forholdsregler bør iværksættes hos patienter med et absolut neutrofiltal (ANC) på under 500. Det er bydende nødvendigt med årvågenhed og proaktiv ordination af klinisk relevante antibiotika, antivirale midler og svampemidler til disse patienter. Den første feber bør behandles empirisk med bredspektret antibiotika og derefter skræddersys efter kulturoplysningerne. Den anden feber er ofte svampet og bør igen behandles empirisk med bredspektret svampemidler, herunder dækning for Aspergillus.

Brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer til støtte for blodtællingen er af begrænset værdi hos disse patienter, undtagen eventuelt G-CSF (granulocyt-koloni-stimulerende faktor) administration i et forsøg på at stimulere et neutrofil respons i tilstedeværelsen af alvorlig infektion.

ATG kan forårsage serumsyge. For at reducere forekomsten af dette bør methylprednisolon 1mg/kg administreres sammen med ATG, hvorefter steroiderne fortsætter og nedtrappes i løbet af de efterfølgende 1 til 2 måneder, så hurtigt som patientens symptomer tillader det.

Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognosen?

Mortalitetsrisikoen ved AA korrelerer bedst med de perifere blodtællinger.

Patienter med vSAA og SAA er i størst risiko, hvis de ikke behandles hurtigt. Dødeligheden hos disse patienter (vSAA og SAA) kan nærme sig 50 % i det første år uden behandling.

NSAA er sjældent livstruende og kræver i nogle tilfælde måske ikke behandling. Til vejledning kunne patienterne forvente, at en tredjedel af patienterne med NSAA forbedres spontant, en tredjedel fortsætter med cytopenier i NSAA-området, og en tredjedel udvikler sig til SAA med tiden.

Patienter, der er refraktære over for behandling, kan udvikle komplikationer i forbindelse med transfusionel jernoverbelastning. Progression til MDS, leukæmi og PNH kan også være livstruende hos en undergruppe af patienter.

Hvad nu hvis-scenarier.

Hvad nu hvis min patient med erhvervet SAA ikke reagerer på IST? Hvor længe skal jeg vente på et respons?

De fleste patienter, der vil reagere på ATG/CsA, gør det inden for 6 til 12 uger efter behandlingen, selv om det kan tage op til 4 til 6 måneder for nogle sjældne patienter at vise et respons. Hvis en patient således ikke viser tegn på respons 3-4 måneder efter ATG/CsA, er det på tide at begynde at overveje alternative behandlingsformer. Tiden til respons er endnu langsommere efter højdosis CY. Mediantiden til neutrofil respons er 2 måneder; mediantiden til uafhængighed af trombocyttransfusioner og røde blodlegemer er henholdsvis 6 og 8 måneder.

Husk, det kan tage op til 3 måneder at finde en alternativ marvdonor gennem registret; derfor bør foreløbige typebestemmelsesresultater sendes så tidligt som muligt, hvis man overvejer en matchet ubeslægtet donor-HSCT. Chancen for at finde en donor i registret kan være helt op til 60 % for kaukasiske personer af europæisk oprindelse, men er mindre end 10 % for afroamerikanere og andre minoritetsgrupper. Alternative donorer, f.eks. mismatchede donorer, bliver mere og mere almindelige, og disse kan lettere findes, da de ofte er familiemedlemmer, f.eks. forældre eller søskende.

Hvordan justerer jeg cyclosporindosis?

Doseringen af cyclosporin bør justeres på baggrund af trugniveauet i blodet og toksicitet. Cyclosporin doseres normalt hver 12. time. Når niveauerne kontrolleres, skal patienten instrueres om ikke at tage morgendosis før efter, at blodniveauet er taget. Målniveauet for trugniveauet er 200 til 300 ng/ml i mindst 6 måneder, så længe patienten tolererer lægemidlet og reagerer på behandlingen. Det er ikke ualmindeligt at se milde abnormiteter i transaminaser og en stigning i kreatininniveauet hos patienter på ciclosporin. Milde rystelser, hypertension, gingival hyperplasi, gastrointestinale forstyrrelser og hirsutisme er også almindelige bivirkninger.

Hvornår skal jeg stoppe/taperere cyclosporin?

Hvis der ikke er respons på cyclosporin efter 4 til 6 måneders terapeutisk niveau, skal lægemidlet stoppes, og andre behandlingsmuligheder skal overvejes. Hvis patienten imidlertid reagerer på IST, bør cyclosporin opretholdes i mindst 6 til 12 måneder. På dette tidspunkt bør lægemidlet nedtrappes (ca. 25 % hver 1 til 2. måned). Hvis de perifere blodtællinger forbliver stabile, kan lægemidlet eventuelt afbrydes. Hvis tallet falder, skal doseringen øges og opretholdes på de laveste niveauer, der opretholder transfusionsuafhængighed.

Hvad sker der, hvis min patient får tilbagefald efter et første respons på immunosuppressiv behandling?

Optioner omfatter knoglemarvstransplantation med henblik på potentiel helbredelse eller genbehandling med immunosuppression.

Responsraten på genbehandling med ATG/CsA er mindre end hos behandlingsnaive patienter – ca. 30-40 %. Hos patienter med en matchet søskende donor, som vælger at prøve immunosuppressiv behandling først, bør HSCT kraftigt overvejes, hvis patienten er ved godt helbred. Alternativ donortransplantation bør også kraftigt overvejes på tidspunktet for tilbagefald hos dem, der ikke har en matchet donor, men som ellers er ved godt helbred og egnet til transplantation.

Patofysiologi

Aplastisk anæmi kan være arvelig eller erhvervet. Arvelige former kan skyldes DNA-reparationsfejl (Fanconi-anæmi), unormalt korte telomerer (dyskeratosis congenita) eller abnormiteter i den ribosomale biogenese (Shwachman-Diamond syndrom). Erhvervede former for aplastisk anæmi er oftest resultatet af et autoimmunangreb rettet mod hæmatopoietiske stamceller/progenitorceller.

Immuneangrebet er primært rettet af cytotoksiske T-celler, der er rettet mod hæmatopoietiske stamceller (CD34-positive celler) og forårsager apoptose, der fører til hæmatopoietisk svigt. Det er fortsat uklart, hvilket antigen T-cellerne retter sig mod. Der synes at være en rolle for antigengengenkendelse, da HLA-DR2 overudtrykkes blandt patienter med SAA, og tilstedeværelsen heraf er forudsigelig for et bedre respons på IST.

Hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig med at diagnosticere aplastisk anæmi?

Historie

Spørg patienten om eksponeringer og gennemgå medicinhistorikken grundigt
Spørg patienten, om der er en familiehistorie med cytopenier, fysiske anomalier eller lungefibrose. En familiehistorie med andre bloddyskrasier og/eller lungefibrose kan tyde på en arvelig knoglemarvssvigtssygdom
Spørg patienten, om han/hun tidligere har fået kontrolleret blodtallene for at afgøre, hvor længe han/hun kan have haft dette, før det udviklede sig til SAA

Fysisk undersøgelse

Se efter tegn på bleghed i konjunktiva og neglebånd
Petechier kan ses i prætibialregionen eller på den bageste pharynx
Splenomegali er usædvanlig
Vægttab, lymfadenopati, feber eller andre systemiske klager vil være usædvanligt hos AA
Se efter tegn på arvelige sygdomme med knoglemarvssvigt (kort statur, hud- og negleanomalier, tidlig gråning af håret, manglende eller unormale fingre eller andre fysiske anomalier.)

Hvilke andre supplerende laboratorieundersøgelser kan bestilles?

Telomerlængde ved flow/fluorescens in situ hybridisering (Flow-FISH), hvis der er mistanke om dyskeratosis congenita.

HLA-typebestemmelse.