APRV til ARDS: kompleksiteten af en metode, og hvordan den påvirker selv de bedste forsøg

APRV er en metode til mekanisk ventilation, der har skabt nok kontroverser til at give næring til en krig. En stor udfordring har været manglen på randomiserede kontrolundersøgelser af anvendelsen af APRV hos patienter med ARDS. Alle de data, der fandtes i forvejen, tog ikke stilling til det spørgsmål, som APRV blev promoveret til, dvs. at APRV skulle anvendes som indledende mekanisk ventilationsform til patienter med ARDS. Flere rapporter og undersøgelser på dyr og mennesker har ikke bidraget til at besvare dette spørgsmål. Der er ikke kun mangel på forsøg af høj kvalitet hos mennesker, men der er også mangel på konsistens med hensyn til, hvordan APRV anvendes (1,2).

For nylig offentliggjorde Zhou og kolleger (3), måske den bedste (og første) dokumentation, om anvendelse af APRV på patienter med ARDS. De undersøgte 138 patienter med diagnosen ARDS og randomiserede dem inden for 48 timer til konventionel ventilation med lavt tidalvolumen (LTV) med en strategi med lavt positivt endeekspiratorisk tryk (PEEP) vs. APRV med en klart defineret gennemførelsesprotokol. Undersøgelsesmetoderne er gennemsigtige og klart rapporteret. Deres primære resultat, respiratorfrie dage, var i median 19 dage (IQR 8-22 dage) i APRV-gruppen vs. 2 dage (IQR 0-15 dage) i LTV-gruppen. Dette sammen med flere relevante sekundære resultater (bedre compliance af det respiratoriske system, forbedret gasudveksling, færre dage på intensivafdelingen) ville få det til at lyde som et direkte hit: nogle vil kalde det et home run.

Vi roser Dr. Zhou og kolleger (3) for deres arbejde, da dette er den type forskning, der hjælper os med at bringe feltet fremad. Klinikere fortolker ofte en positiv undersøgelse som en bekræftelse af en behandlings effekt og effektivitet. Denne redaktionelle artikel har imidlertid til formål at analysere denne undersøgelse i sammenhæng med den aktuelle tilgængelige litteratur, fysiologiske problemer og teknologiske spørgsmål. Dette er vigtigt, da vi skal bruge den bedste tilgængelige evidens, taget i den rette kontekst, til at træffe vores kliniske beslutninger.

Ekstern validitet

Studiet af Zhou et al. (3) er et effektforsøg udført på et enkelt center, hvor holdet blev uddannet i brugen af APRV og fulgte en detaljeret protokol. Undersøgelsen var godt powered til at nå det primære resultat. Resultaterne viser en imponerende forskel i median dage fri for mekanisk ventilation. LTV-gruppens dage i respirator (15 dage) og respiratorfrie dage (2 dage) var værre end dem, der er rapporteret i flere store ARDS-undersøgelser (tabel 1). Hvorfor skulle dette være tilfældet? Der er tre vigtige faktorer, der kan have påvirket længden af mekanisk ventilation:

• Den undersøgte population havde en højere andel (58-69 %) af ARDS af ekstrapulmonale årsager (sepsis, pancreatitis, traumer og kirurgi) sammenlignet med andre nyere undersøgelser af ARDS (8,9). Selv om pulmonale vs. ekstrapulmonale årsager til ARDS ikke har vist sig at påvirke mortaliteten (4,10), kan responsen på positivt tryk og ventilationsstrategier være ganske forskellig afhængigt af årsagen, og dette spørgsmål skal stadig undersøges prospektivt (11). Dette er vigtigt på grund af det relativt lille antal patienter i denne undersøgelse. Selv med randomisering var grupperne ubalancerede i nogle baselinevariabler, som kunne have påvirket de primære og sekundære resultater. For eksempel havde LTV-gruppen en højere forekomst af lungebetændelse som årsag til ARDS sammen med flere co-morbiditeter (KOL, nyrefunktionsforstyrrelser og malignitet), og en højere procentdel af disse patienter var på vasopressorer (68,7 % vs. 56,3 %). Tilstedeværelsen af allerede eksisterende tilstande, chok og forskellige ætiologier kan naturligvis påvirke resultaterne af enhver mekanisk ventilationsstrategi.
• Den vellykkede ekstubationsrate i LTV-gruppen var lav, 38,8 % (dvs. >60 % af patienterne blev re-intuberet!). Mislykket ekstubation blev ikke defineret i manuskriptet. Hvis man antager den klassiske definition af fejlslagen ekstubation (behov for re-intubation inden for 48-72 timer efter ekstubation), virker en fejlslagen ekstubation på 60 % meget høj sammenlignet med det gennemsnit, der er rapporteret i andre undersøgelser (15 %). Mislykket ekstubation er forbundet med øget dødelighed, flere respiratordage og længere ophold på intensivafdelingen/hospitalet (12). Forekomsten af tracheostomi i LTV-gruppen (29,9 %) var højere end de 13 %, der blev rapporteret i Lung Safe-undersøgelsen (8), hvilket tal var sammenligneligt med de 12,7 % for APRV-gruppen. Interessant nok var de kriterier, som undersøgelsesholdet anvendte til at foretage en tracheostomi, relateret til luftvejsgennemgang, mental status eller lægens forventninger til forlænget MV. Manglende afvænning eller forlænget mekanisk ventilation, den mest almindelige årsag til trakeostomi i ARDS, er ikke anført.
• Sedationen på LTV-gruppen blev ikke titreret af respirationsterapeuterne, som det var tilfældet for APRV-gruppen, hvilket potentielt kunne skabe en behandlingsbias. LTV-gruppen havde et signifikant højere behov for sedation sammenlignet med APRV-gruppen, hvilket er i modsætning til en tidligere undersøgelse, der viste en tendens til øget sedationsbehov for patienter behandlet med APRV (13). Sedation er naturligvis en anden vigtig variabel, der er forbundet med forlænget mekanisk ventilation. Dybden af sedation og sedationsprotokoller er forbundet med resultaterne af mekanisk ventilation. Hvor meget, er endnu ikke fastlagt, men forskellige sedationspraksis kan indføre uerkendte skævheder (14-16). Endnu vigtigere er det, at respiratoriske terapeuter, i det mindste i USA, ikke titrerer analgetika og sedativa. Vi roser Zhou et al. (3) for deres respiratoriske terapeuters avancerede uddannelse og privilegering.

Tabel 1 Sammenligning af resultater
Fuldstændig tabel

Så resultaterne af denne undersøgelse bør tages med forsigtighed, inden de generaliseres til vores patientpopulation og kliniske praksis. Der er tale om et enkelt center, en effektundersøgelse, med en lille undersøgelsespopulation og en meget streng forskningsprotokol. Ud fra et videnskabeligt synspunkt skal denne undersøgelse replikeres i større populationer og på flere centre, før APRV kan betragtes som en standardbehandling.

Ventilatorydelse

Med hensyn til ventilatorydelse er dette et vigtigt område, hvor APRV-entusiasterne skal være forsigtige. Zhou et al. (3) anvendte en PB 840 til at levere Medtronics version af APRV. Denne respirator har nogle særlige problemer, som vi er nødt til at overveje. Forfatterne målte omhyggeligt og hensigtsmæssigt den statiske compliance og modstand og brugte dette til at beregne tidskonstanten. De indstillede oprindeligt Tlow til 1-1,5 gange tidskonstanten. Derefter justerede de Tlow for at opnå en afsluttende peak ekspiratorisk flowhastighed på ≥50 %. De tekniske spørgsmål er følgende: (I) PB 840 måler ikke det ekspiratoriske peak-ekspirationsflow eller det ekspiratoriske slutflow (terminalflow) under BiLevel-ventilation, og derfor skal beregningerne foretages ved at forsøge at aflæse det ekspiratoriske peak- og terminalflow på ventilatorskærmen, hvilket er vanskeligt og let kan føre til fejl. (II) PB840 har en synkroniseringsfunktion, som synkroniserer overgangen fra Phigh til Plow med den ekspiratoriske fase af et spontant åndedræt (hvis det er til stede), der opstår ved slutningen af Thigh. Dette fører til en variabel Tlow på trods af, at Tlow er forudindstillet (dvs. at synkroniseringsfunktionen tilsidesætter indstillingen). Dette fænomen blev beskrevet i en undersøgelse af BiLevel-tilstanden på PB 84-ventilatoren (17). I undersøgelsen blev det bemærket, at PB 840-ventilatoren er konstrueret til at cykle obligatoriske vejrtrækninger (dvs. Phigh, Thigh) tidligt, hvis der registreres en spontan udånding i et synkroniseringsvindue ved slutningen af Thigh. Som følge heraf var de faktiske Tlow-værdier (under simuleret ventilation af en ARDS-patient med spontane anstrengelser) ikke de værdier, der var angivet i ventilatorindstillingerne. Konsekvensen er, at brugen af meget korte værdier for Tlow gjorde genereringen af total PEEP uforudsigelig. Tidalvolumenerne var for store (gennemsnit 12,4 mL/kg), og den samlede PEEP kunne ikke kontrolleres ved hjælp af Tlow i denne model (figur 1). Disse resultater blev faktisk bekræftet i det supplerende materiale i Zhou et al.s undersøgelse (Figur 2) viser den variable Tlow.

Figur 1 Spontane vejrtrækninger overlejret på en obligatorisk vejrtrækning under BiLevel-tilstand med en PB 840-ventilator. Når Thigh cyklisk slukker synkront med en spontan udånding, bliver den faktiske Tlow længere end den indstillede Tlow, hvilket resulterer i et lavere ekspiratorisk lungevolumen og tryk i slutningen af lungerne. Patm, atmosfærisk tryk; TEF, terminal ekspiratorisk flow; PEF, peak ekspiratorisk flow.

Figur 2 Det supplerende materiale til artiklen af Zhou et al. viser også præcis dette resultat (skærmbillede fra det supplerende materiale mærket som Figur S1 Case One). Dette skærmbillede af PB 840 i BiLevel-tilstand med ARPV-indstillinger viser, at det første åndedrag har en Tlow på 0,41 s, som angivet i figurens legende. Flowbølgeformen for det andet åndedrag viser imidlertid, at på grund af synkronisering af obligatorisk åndedrætscyklus med en spontan åndedrætsudånding er Tlow betydeligt længere.

Fysiologiske forudsætninger

Finalt, spørgsmålet om fysiologi; et vigtigt punkt i denne undersøgelse er den hurtige forbedring af gasudvekslingen og åndedrætssystemets egenskaber med APRV. Vi roser forfatterne for de præcise metoder, de har brugt til at registrere disse resultater. Vi vil gerne gøre opmærksom på nogle punkter her. Den første er relateret til begrebet “frigørelses-” vs. “oppustningstryk”, hvilket antyder, at disse på en eller anden måde ikke er relateret til hinanden. Dette begreb er en misforståelse. Den skjuler den kendsgerning, at APRV er identisk med andre tilstande, idet “udløsningerne” ikke er andet end den sidste halvdel af de obligatoriske trykstyrede vejrtrækninger. Ved hver “genoptrykning” begynder lungen den første halvdel af den obligatoriske vejrtrækning, hvilket udsætter alveolerne for volumenforøgelse og risiko for belastningsskader. Ved kun at fremhæve den udåndingsdel af et sådant åndedræt, at APRV er mindre tilbøjelig til at skade lungen, og at tidalvolumen- og tryksvingninger er uden betydning. Tværtimod er risikoen for skade forbundet med den del af lungernes tryk-volumenkurve, hvor tidalvolumenet forekommer, hvilket ikke kun afhænger af respiratorindstillingerne i APRV, men også af patientens inspiratoriske anstrengelse og dermed af den samlede ændring i det transpulmonale tryk (18).

Det andet er at fremhæve bekymringen om tilstedeværelsen af spontane vejrtrækninger under en Thigh. Tilstedeværelsen af åndedrætsmuskeltryk under Thigh udsætter lungen for højere transpulmonale tryk. I forbindelse med heterogene lungeskader øger potentialet for meget høje lokale transpulmonale tryk, potentialet for flere lungeskader (19). Måske kan disse svingninger forbedres med nogle ventilatorstrategier (20,21), men metoden er endnu ikke fastlagt. Et andet vigtigt spørgsmål er intensiteten og mængden af minutventilation, der understøttes af spontane vejrtrækninger. Zhou et al. præsenterede en ny strategi, hvor RT’erne kontrollerede sedationsniveauet for at opretholde et bestemt niveau af respiratorisk indsats. Denne strategi kan minimere disse transpulmonale tryksvingninger. Der er tydeligvis behov for flere undersøgelser her.

Undersøgelsen af Zhou et al. giver billeder, respiratoriske karakteristika og gasudveksling, der stemmer overens med lungerekruttering. Dette skyldes sandsynligvis, at det gennemsnitlige luftvejstryk var højere hos patienterne med APRV, som forventet. LVT-gruppen fik ARDSnet-tabellen med lav PEEP, og dette plus lavere I:E-forhold førte til lavere gennemsnitlige luftvejstryk og dårligere markører for rekruttering. Dette giver anledning til to spørgsmål: Hvis LTV-gruppen havde de samme gennemsnitlige luftvejstryk, ville resultaterne så være de samme? Og har det nogen betydning? Litteratur om anvendelse af højere PEEP og dermed højere gennemsnitlige luftvejstryk har vist forbedret gasudveksling og måske et fald i redningsterapier, men ingen forskel i ICU- eller hospitalsdødelighed (5,6,22). Endnu vigtigere er det, at ikke alle patienter reagerer ens på PEEP, og vi arbejder stadig på at forsøge at definere, hvad der er det optimale niveau. Med dette in mente vil vi advare læserne mod at konkludere generel succes i lyset af blot at forbedre gasudvekslingen.

Slutteligt må vi tage fat på begrebsindstillingen Tlow. Som anført i undersøgelsen af Zhou et al. kunne “en kort frigivelsesfase (Tlow) kun tillade et delvist lungevolumetab i frigivelsesfasen, undgå cyklisk alveoliekollaps og give dynamisk homogenitet”. Dette udsagn har fortsat gennemsyret litteraturen. I de seneste år har meget detaljerede undersøgelser (23,24) af virkningerne af Tlow-indstillingen på APRV vist, at de-rekruttering sker meget hurtigt i dyrelungemodeller af ARDS. For at opretholde rekruttering af den skadede alveolipopulation kræves der faktisk en meget kort Tlow, mindre end 0,2 sek . APRV er således fortsat en tilstand med et potentiale til at udsætte lungen for høje transpulmonale tryk, cyklisk de-rekruttering og potentielt høje tidalvolumener sammen med muligheden for overmod i lyset af forbedret iltning (26).

Så samlet set tilføjer artiklen af Zhou og kolleger flere punkter til litteraturen. For det første er det den bedst beskrevne APRV-protokol anvendt på patienter med ARDS til dato. For det andet beskriver den en protokol, hvor respirationsterapeuterne justerede sedationsniveauet for at opnå klart afgrænsede ventilationsmål. Endelig giver den mulighed for, at en strategi med APRV kan undersøges i en større gruppe. I samme åndedrag vil vi fremhæve store problemer med APRV og ARDS, som der skal tages hensyn til i et fremtidigt forsøg. At respiratorens ydeevne ikke er homogen på tværs af platforme og software, at hver respirator har en anden implementering af APRV, og at vi mangler klare data om, hvordan man kan optimere respiratorindstillingerne for både APRV- og kontrolgruppen. Desuden understreger vi, at forbedring af gasudveksling ikke er lig med forbedret morbiditet og mortalitet, at fremtidige undersøgelser bør matche sedationspraksis mellem forsøgs- og kontrolgrupper, og at vi har brug for at lære mere om APRV og lungeskader ved spontan vejrtrækning.

Acknowledgements

Ingen.

Fodnote

Interessekonflikter: Eduardo Mireles-Cabodevila og Siddharth Dugar har ingen interessekonflikter at erklære. Robert L. Chatburn er konsulent for IngMar Medical og Drive Medical.

1. Jain SV, Kollisch-Singule M, Sadowitz B, et al. Den 30-årige udvikling af luftvejstrykudløsende ventilation (APRV). Intensive Care Med Exp 2016;4;4:11.
2. Rose L, Hawkins M. Airway pressure release ventilation and biphasic positive airway pressure: a systematic review of definitional criteria. Intensive Care Med 2008;34:1766-73.
3. Zhou Y, Jin X, Lv Y, et al. Tidlig anvendelse af ventilation med frigivelse af luftvejstryk kan reducere varigheden af mekanisk ventilation ved akut åndedrætsnød syndrom. Intensive Care Med 2017;43;43:1648-59.
4. Brower RG, Matthay MA, Morris A, et al. Ventilation med lavere tidalvolumener sammenlignet med traditionelle tidalvolumener ved akut lungeskade og det akutte åndedrætsnød syndrom. N Engl J Med 2000;342:1301-8.
5. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, et al. Højere versus lavere positive endekspiratoriske tryk hos patienter med akut åndedrætsnød syndrom. N Engl J Med 2004;351:327-36.
6. Mercat A, Richard JC, Richard JC, Vielle B, et al. Positive end-expiratoriske trykindstilling hos voksne med akut lungeskade og akut respiratorisk distress syndrom: et randomiseret kontrolleret forsøg. JAMA 2008;299:646-55.
7. Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, et al. Højfrekvent svingning i tidligt akut åndedrætsnød syndrom. N Engl J Med 2013;368:795-805.
8. Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. Epidemiologi, plejemønstre og dødelighed for patienter med akut åndedrætsnød syndrom på intensivafdelinger i 50 lande. JAMA 2016;315;315:788-800.
9. Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN, et al. Effekt af lungerekruttering og titreret positivt ende-ekspiratorisk tryk (PEEP) vs. lavt PEEP på dødeligheden hos patienter med akut åndedrætsnød syndrom: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318;318:1335-45.
10. Agarwal R, Srinivas R, Srinivas R, Nath A, et al. Jindal SK. Er dødeligheden højere i den pulmonale vs. den ekstrapulmonale ARDS? En metaanalyse. Chest 2008;133:1463-73.
11. Pelosi P, D’Onofrio D, Chiumello D, et al. Pulmonalt og ekstrapulmonalt akut åndedrætsnød syndrom er forskellige. Eur Respir J Suppl 2003;42:48s-56s.
12. Krinsley JS, Reddy PK, Iqbal A. Hvad er den optimale rate for mislykket ekstubation? Crit Care 2012;16:111.
13. Maxwell RA, Green JM, Waldrop J, et al. Et randomiseret prospektivt forsøg med ventilation med frigivelse af luftvejstryk og ventilation med lavt tidalvolumen hos voksne traumepatienter med akut respirationssvigt. J Trauma 2010;69;69:501-10; diskussion 511.
14. Ouellette DR, Patel S, Girard TD, et al. Liberation From Mechanical Ventilation in Critically Ill Adults (Befrielse fra mekanisk ventilation hos kritisk syge voksne): An Official American College of Chest Physicians/American Thoracic Society Clinical Practice Guideline: Inspiratory Pressure Augmentation During Spontaneous Breathing Trials, Protocols Minimizing Sedation, and Noninvasive Ventilation Immediately After Extubation (Inspiratorisk trykforøgelse under forsøg med spontan vejrtrækning, protokoller, der minimerer sedation, og ikke-invasiv ventilation umiddelbart efter ektubation). Chest 2017;151:166-80.
15. Aitken LM, Bucknall T, Kent B, et al. Protokolstyret sedation versus ikke-protokolstyret sedation for at reducere varigheden af mekanisk ventilation hos mekanisk ventilerede intensivpatienter. Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD009771.
16. Kallet RH, Zhuo H, Yip V, et al. Forsøg med spontan vejrtrækning og konservativ sedationspraksis reducerer mekanisk ventilationsvarighed hos personer med ARDS. Respir Care 2018;63;63:1-10.
17. Haug K, Chatburn RL. Interaktioner mellem tidalvolumen, ekspirationstid og total-PEEP i APRV. Respir Care 2014;59:OF12.
18. Sasidhar M, Chatburn RL. Tidalvolumenvariabilitet under luftvejstrykudløsende ventilation: caseoversigt og teoretisk analyse. Respir Care 2012;57:1325-33.
19. Yoshida T, Torsani V, Gomes S, et al. Spontan anstrengelse forårsager okkult pendelluft under mekanisk ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1420-7.
20. Morais CCA, Koyama Y, Yoshida T, et al. High Positive End-Expiratory Pressure Renders Spontaneous Effort Non-Injurious. Am J Respir Crit Care Med 2018. .
21. Yoshida T, Roldan R, Beraldo MA, et al. Spontaneous Effort During Mechanical Ventilation (Spontan anstrengelse under mekanisk ventilation): Maximal skade med mindre positivt ende-ekspiratorisk tryk. Crit Care Med 2016;44:e678-88.
22. Briel M, Meade M, Mercat A, et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010;303;303:865-73.
23. Kollisch-Singule M, Jain S, Andrews P, et al. Effect of Airway Pressure Release Ventilation on Dynamic Alveolar Heterogeneity. JAMA Surg 2016;151;151:64-72.
24. Kollisch-Singule M, Emr B, Smith B, et al. Airway pressure release ventilation reducerer ledende luftvejsmikrobelastning i lungeskade. J Am Coll Surg 2014;219:968-76.
25. Daoud EG, Chatburn RL. Sammenligning af surrogater for iltning og ventilation mellem ventilation med luftvejstrykudløsning og bifasisk luftvejstryk i en mekanisk model af respiratorisk distress syndrom hos voksne. Respir Investig 2014;52;52:236-41.
26. Chatburn RL, Kallet RH, Sasidhar M. Airway Pressure Release Ventilation May Result in Occult Atelectrauma in Severe ARDS. Respir Care 2016;61;61:1278-80.