Autoimmun polyendokrinopati Candidiasis Ectodermal Dystrophy: Indblik i genotype-fænotype korrelation

Abstract

Autoimmun polyendokrinopati candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) er en sjælden autosomal recessiv sygdom, forårsaget af mutationer i et enkelt gen ved navn autoimmun regulator gen (AIRE), som resulterer i en manglende T-celle tolerance i thymus. Kronisk mucocutan candidiasis, kronisk hypoparathyroidisme og Addisons sygdom er kendetegnende for syndromet. APECED er også karakteriseret ved flere autoimmune endokrine og ikke-endokrine manifestationer, og fænotypen er ofte kompleks. Selv om APECED er en monogen sygdom, er det kliniske billede generelt domineret af en stor heterogenitet både i sværhedsgrad og i antallet af komponenter, selv blandt søskende med den samme AIRE-genotype. Variabiliteten i det kliniske udtryk betyder, at diagnosen kan være en udfordring, og der går ofte en betydelig tid mellem symptomerne og diagnosen. Da en hurtig diagnose er afgørende for at forebygge alvorlige komplikationer, bør klinikere være opmærksomme på alle symptomer og tegn på mistænkeliggørelse. Formålet med denne artikel er at give et overblik over den kliniske præsentation og de diagnostiske kriterier for APECED og at fokusere på den aktuelle viden om genotype-fænotype-korrelation.

1. Introduktion

Autoimmun polyendokrinopati candidiasis ektodermal dystrofi (APECED) er en sjælden autosomal recessiv sygdom (OMIM 240300) med en kompleks klinisk fænotype, der er opdaget gennem årtier. APECED er den første multiple autoimmune sygdom, som har vist sig at være forårsaget af mutationer i et enkelt gen ved navn autoimmunregulatorgen (AIRE), som er kortlagt på 21q22.3 og koder for et 55 kDa-protein, der fungerer som en transkriptionsregulator, der udtrykkes i immunrelaterede organer . Immunologisk set er sygdommen karakteriseret ved lymfocytær infiltrering af målorganer og forekomst af autoantistoffer i serum mod flere definerede vævsbegrænsede antigener, som forudsiger eller korrelerer med funktionssvigt . Variabiliteten i det kliniske udtryk betyder, at diagnosen ofte kan være vanskelig at stille. Da en hurtig diagnose er afgørende for at forebygge alvorlige komplikationer, bør klinikere være opmærksomme på alle symptomer og tegn på mistanke. Formålet med denne artikel er at give et overblik over den kliniske præsentation og de diagnostiske kriterier for APECED. Desuden vil der blive lagt vægt på den aktuelle viden om genotype-fænotype-korrelation.

2. Klinisk præsentation

APECED viser sig normalt i barndommen, men nye sygdomskomponenter kan forekomme selv i det femte leveårtiår. Det kliniske billede er generelt kendetegnet ved en stor heterogenitet, og fænotypen varierer meget i sværhedsgrad og i antallet af komponenter blandt de berørte personer. Denne variabilitet afspejler det meget varierende mønster af destruktive autoimmune reaktioner mod forskellige endokrine og ikke endokrine organer . Kronisk mucocutan candidiasis (CMC), kronisk hypoparathyroidisme (CH) og Addisons sygdom (AD) udgør det kliniske kendetegn for syndromet, og den kliniske diagnose af APECED kræver tilstedeværelse af mindst to af disse tre hovedkomponenter. CMC er blevet rapporteret som det første tegn, der optræder i de fleste, men ikke i alle serier af rapporterede patienter. I en serie af 23 iranske jødiske patienter havde kun fire af dem relativt mild oral, forbigående candidiasis . Den efterfølges ofte af CH, før 10 års alderen, og senere af binyrebarkinsufficiens . Ud over den klassiske triade (CMC, CH, AD) omfatter fænotypen for APECED flere endokrine og ikke-endokrine autoimmune manifestationer, som i nogle få tilfælde også kan gå forud for den klassiske triade. Faktisk havde 10 ud af 91 finske patienter en til tre andre komponenter 0,1-14 år før forekomsten af et af de vigtigste elementer i triaden . Blandt personer med CMC havde 21 patienter fra en til seks andre komponenter i 0,2-25 år før CH eller AD optrådte. CMC er et tegn på den underliggende immundefekt og adskiller sig således i patogenese fra de mange autoimmune manifestationer af APECED. Den påvirker fortrinsvis den orale slimhinde og forårsager en mild form for intermittent angulær keilitis. Mere alvorlige tilfælde omfatter betændelse i det meste af den orale slimhinde, hyperplastisk CMC og atrofisk form med tynd slimhinde og leukoplakiske områder. Oesophageal og intestinal candidiasis kan også forekomme og er karakteriseret ved mavesmerter, flatulens og diarré. Patienter med langvarig oral og/eller esophageal candidiasis har en øget risiko for esophagealt pladecellekarcinom . I den finske serie udviklede 10,5 % af patienterne over 25 år pladecellekarcinom i mundhulen eller i spiserøret . Dette tyder på, at karcinom ikke er sjældent hos disse patienter, og at candidiasis derfor bør behandles aggressivt med topiske svampemidler sammen med god mundhygiejne . De kritiske mekanismer for den øgede modtagelighed for CMC hos APECED-patienter er stadig dårligt forstået, selv om autoantistoffer mod cytokiner synes at være involveret i patogenesen. For nylig er der blevet fremsat en hypotese om, at specifikke neutraliserende autoantistoffer mod de Th17-relaterede cytokiner IL-22 og IL-17F og det samtidige tab af Th17- og Th22-celler spiller en rolle i patogenesen for CMC . På den anden side bør det nævnes, at det er blevet antaget, at kronisk candida-infektion kan udløse en autoimmun sygdom ved at inducere en kronisk inflammation med vedvarende høje niveauer af cytokiner.

CH er normalt den første endokrine komponent. Symptomerne på hypokalcæmi kan være vage med muskelkramper, let paræstesi og klodsethed i lang tid, før diagnosen stilles, og undertiden kan hypokalcæmi udfalde under febril sygdom, der præsenterer sig med anfald af grand-mal-typen. Kandidat autoantigener, der tidligere har været forbundet med udviklingen af hypoparathyroidisme hos APECED-patienter, da calcium sensing receptor (Ca-S-R) ikke er blevet bekræftet som relevant autoantigen . For nylig er NALP5 (NATCH leucine-rich repeat protein 5) blevet identificeret som mål for autoimmune angreb i parathyreoideacellerne i forbindelse med APECED, men autoantistoffer mod dette antigen er usædvanligt sjældne i isoleret hypoparathyroidisme .

AD forekommer hyppigst mellem 5 og 15 års alderen. Binyreinsufficiens kan være asymptomatisk i lang tid, ligesom patienterne kan rapportere træthed, vægttab og øget pigmentering af slimhinder og hud. Når det ikke erkendes, kan binyrebarkekrisen udgøre en fatal hændelse. Forhøjet plasma ACTH og/eller renin sammen med lavt kortisol er kendetegnende for sygdommen. Det skal dog understreges, at en stigning i reninniveauet alene kan være den første biokemiske abnormitet ved AD, da destruktionerne af binyrernes zona fascicualta og zona glomerulosa ofte ikke er samtidige, idet sidstnævnte er det første lag, der er mål for det autoimmune angreb . Størstedelen af patienterne med APECED kan vise autoantistoffer mod 21-hydroxilase selv år før sygdommens kliniske udbrud . Påvisning af disse antistoffer kræver overvågning af binyrebarkfunktionen for at forebygge binyrebarkskrise.

Spektret af endokrinopatier i forbindelse med APECED ud over CH og AD omfatter hypergonadotropisk hypogonadisme, som generelt kun er til stede hos de ramte kvinder, type 1-diabetes, autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme og hypofysefejl . Forekomsten af disse manifestationer er normalt forbundet med en specifik række organspecifikke autoantistoffer, som kan forekomme længe før den åbenlyse kliniske manifestation.

Forekomsten af ektodermale abnormiteter er også almindelig. De vigtigste ektodermale manifestationer i APECED er hypoplasi af tandemaljen, negledystrofi og alopeci. Keratopati, vitiligo, forkalkninger i trommehinden og udslæt med feber kan også forekomme . Hos unge patienter kan periodisk makulopapulært, morbilliformt eller urticarielt udslæt normalt med feber være en del af den første manifestation, og hos de fleste forekommer det før 5-års alderen . Selv om patogenesen for ektodermal dystrofi synes at være autoimmun, er der til dato ikke rapporteret om specifikke antistoffer.

Okulære manifestationer er keratopati, tørre øjne, sublenticular katarakt, iridocyklitis, nethindeløsning og optisk atrofi . Blandt disse kan keratopati være en alvorlig komplikation, som i mangel af passende behandling kan føre til blindhed .

Dertil kommer, at gastrointestinal autoimmunitet i APECED kan føre til autoimmun gastritis, autoimmun hepatitis og tarmlidelser med kronisk diarré vekslende med obstipation . Autoimmun hepatitis kan variere fra milde og selvbegrænsede til alvorlige former, der kræver behandling med immunosuppressiva, og er karakteriseret ved tilstedeværelsen af særlige immunologiske markører såsom autoantistoffer mod cytokrom P450IA2 (CYP IA2), CYP2A6 og aromatisk L-aminoacid-decarboxylase (AADC) . Malabsorption og steatorrhea kan være et resultat af exokrin pancreatisk svigt . Det er interessant, at tarmens endokrine celler også er mål for autoimmune angreb, og i den forbindelse er det blevet foreslået, at tarmdysfunktion også kan betragtes som en endokrinopati . Gastrointestinale symptomer er blevet forbundet med tilstedeværelsen af autoantistoffer mod tryptofanhydroxylase (TPHAbs) . Der kan også forekomme kolelitiasis .

Aspleni, tubulointerstitiel nefritis, obstruktiv lungesygdom, vaskulitis, Sjögrens syndrom, kutan vaskulitis, hæmolytisk anæmi, sklerodermi, metafyseal dysplasi og cøliaki er også blevet rapporteret at være forbundet med APECED . Autoantistoffer rettet mod det kaliumkanalregulerende protein (KCNRG), der findes i epitelceller i terminale bronchioler, er blevet foreslået som en markør for lungesygdom hos APECED-patienter . Den autoimmune karakter af nyrernes ødelæggelse er blevet bekræftet ved at undersøge biopsiprøver og ved at bestemme antiproximale tubulære autoantistoffer . Erhvervet aspleni, der forekommer hos op til 20 % af APECED-patienterne, medfører nedsat immunforsvar over for indkapslede bakterier og er en alvorlig risikofaktor for udvikling af blodforgiftning . Aspleni kan mistænkes på grundlag af tilstedeværelsen af Howell-Jolly-celler i perifere blodudstrygninger. Patogenese af aspleni er fortsat ukendt.

Muskelsygdom er en yderligere komponent i APECED. Der er indtil videre beskrevet seks tilfælde med meget ensartede kliniske træk af progressiv lem-girdle-myopati i forbindelse med APECED . Myopati med axial muskelinvolvering kan også føre til respiratorisk involvering og i sidste ende til livstruende respirationssvigt .

Der er hidtil kun rapporteret om 2 tilfælde af hjernebetændelse i forbindelse med APECED, hvoraf det ene har ført til en alvorlig og livstruende tilstand .

Den forventede levetid for patienter med APECED afhænger af sygdommens sværhedsgrad. Den samlede dødelighed for patienter med APECED varierer meget på grundlag af det kliniske spektrum. De farligste autoimmune manifestationer er fulminant nekrotiserende hepatitis, alvorlig malabsorption og tubulointerstitiel nefritis. Suboptimal hormonsubstitution eller utilstrækkelig behandling af addisonkrisen kan også øge dødelighedsrisikoen. Desuden har patienter med langvarig oral candidiasis en øget risiko for esophageal pladecellekarcinom .

Der findes i øjeblikket ikke nogen sygdomsrettet behandling, og behandlingen er hovedsagelig afhængig af hormonsubstitution og pleje af kliniske symptomer. Hidtil er immunosuppressiv terapi kun blevet anvendt ved potentielt dødelig sygdom såsom hepatitis, nefrit eller alvorlig malabsorption. Nye eksempler på immunmodulerende behandling af Aire knockout-mus, der både er rettet mod T- og B-celler, giver håb om, at sådanne strategier også kan være nyttige i fremtiden for disse patienter. For nylig er et monoklonalt antistof mod B-celler, Rituximab, blevet anvendt med succes til behandling af lungesygdomme hos APECED-patienter, hvilket giver håb om at anvende det til alle patienter med APECED.

3. Diagnose

Diagnosen af APECED er primært baseret på tilstedeværelsen af to af de tre mest almindelige kliniske træk: CMC, CH og AD. Tilstedeværelsen af kun én komponent er tilstrækkelig til at stille diagnosen, hvis en søskende er påvirket. Det tidlige kliniske billede kan imidlertid være domineret af en af de mindre komponenter eller tilstedeværelsen af kun én hovedkomponent, og under disse omstændigheder kan APECED fejldiagnosticeres. Derfor bør tilstedeværelsen af en mindre komponent hos børn foranledige, at man omhyggeligt undersøger, om der er andre symptomer. Candidiasis i barndommen (og i endnu højere grad i ungdomsårene eller voksenalderen) undervurderes ofte som et første symptom på en mere kompleks sygdom. I en nylig undersøgelse af 24 patienter, der er ramt af APECED, understregede Mazza et al. den betydelige forsinkelse mellem de første symptomer på APECED og tidspunktet for diagnosticering af sygdommen med en gennemsnitlig diagnoseforsinkelse på ca. 10 år.

Identifikation af kausale genetiske mutationer i AIRE kan bekræfte diagnosen og kan være nyttig i de tilfælde med atypisk præsentation. Hos ca. 95 % af patienterne påvises to sygdomsfremkaldende AIRE-mutationer . Autoantistoffer udgør også vigtige diagnostiske markører og kan i nogle tilfælde være forudsigende for en specifik sygdomsmanifestation som beskrevet i tabel 1 .

For nylig er neutraliserende autoantistoffer for type 1-interferoner (INF) (IFN-ω og IFN-α) blevet stærkt korreleret med AIRE-mangel, uanset AIRE-genotype, APECED-karakteristika og varighed. De synes derfor at være et værdifuldt diagnostisk redskab til at screene patienter med usædvanlige kliniske manifestationer af APECED i stedet for en dyrere og uberettiget AIRE-sekventering . Især Anti-IFN-ω-antistoffer synes at optræde meget tidligt i livet, og deres tilstedeværelse bekræfter praktisk talt diagnosen . Derfor er disse autoantistoffer for nylig blevet medtaget i de nye diagnostiske kriterier for diagnosticering af APECED som rapporteret af Husebye et al. og vist i tabel 2.

4. Genetisk baggrund

Som allerede nævnt skyldes APECED mutationer i den transkriptionelle regulator, AIRE. AIRE er en afgørende faktor i den centrale tolerance for den rette udvikling af selvtolerance, der fremmer klonal-deletion af selvreaktive thymocytter. I thymusmedullære epitelceller (mTEC’er) inducerer AIRE ekspressionen af et bredt repertoire af perifere vævsantigener (PTA’er), der normalt udtrykkes i periferien, hvilket i sidste ende fører til udslettelse af T-autoreaktive celler . Derfor resulterer fraværet af AIRE i nedsat klonel deletion af selvreaktive thymocytter, som angriber en række forskellige organer. Desuden er der nu stærke beviser for, at AIRE udtrykkes i perifere væv, selv om disse niveauer er betydeligt lavere end i thymiske stromale celler. Den afstamning af extrathymiske AIRE-ekspressive celler er blevet beskrevet som både myeloid og epithelial, især i lymfeknude-, fosterlever- og blindtarmsvæv.

Og selv om APECED er sjælden, er den relativt hyppigere i visse befolkningsgrupper (1 : 9000 hos iranske jøder , 1 : 25000 hos finner og 1 : 14.400 hos sardiner ). Den er også ret hyppig i Norge (1 : 90.000) og i andre regioner i Italien . Selv om den hyppigste arveform er autosomal recessiv, havde en italiensk familie med APECED en missense-mutation (G228W) i exon 6 i heterozygotitet, hvilket tyder på et dominerende arvemønster . Indtil videre er der blevet dokumenteret over 70 forskellige mutationer i AIRE-genet hos APECED-patienter (figur 1). Nogle forskellige mutationer har vist sig at være særegne for visse befolkningsgrupper. R257X er den mest almindelige mutation blandt finske og andre europæiske patienter , 1094-1106 del113 (eller 967-979 del13 bp) er den mest almindelige mutation hos britiske , irske , nordamerikanske og norske patienter , og Y85C er den eneste mutation, der er fundet hos iranske jøder . I Italien viser APECED en øget prævalens i forskellige regioner, især på Sardinien, i Apulien og i det venetianske område. Desuden er der både på Sardinien og i Apulien blevet identificeret særlige mutationer i AIRE: mutationen R139X på exon 3 på Sardinien og mutationerne W78R og Q358X på henholdsvis exon 2 og 9 i Apulien . I Veneto-regionen var AIRE-mutationerne (R257X og 979 del-13 bp på henholdsvis exon 6 og 8) anderledes end i de andre italienske regioner, men lignede dem, der blev identificeret hos finske og angelsaksiske patienter . Blandt sicilianske patienter er den typiske mutation R203X på exon 5, men der er for nylig blevet identificeret to nye mutationer (S107C og Q108fs på exon 3) . Selv om der ikke er tale om en typisk genmutation, udviser patienterne fra Campania en høj frekvens af mutationer i exon/intron 1-knudepunktet . Der er ikke fundet nogen AIRE-genmutation, der er specifik for Calabrien, hos patienter med sygdommen .

Figur 1

AIRE-genmutationer (a) og de funktionelle domæner af det tilsvarende protein (b). Modificeret af Meloni et al .

5. Genotype-fænotypekorrelation

APECED er kendetegnet ved en stor variabilitet i det kliniske udtryk. I den største rapporterede serie af 91 finske patienter er der blevet bekræftet en stor variation i den kliniske fænotype og i det kliniske forløb af APECED . Senere har mange andre forfattere bekræftet denne fænotypiske heterogenitet blandt flere populationer . I de fleste af disse undersøgelser er der ikke fundet nogen genotype-fænotype-korrelation. Flere observationer tyder imidlertid på, at der kan være en genotype-fænotypekorrelation. Faktisk er de iranske jødiske patienters fænotype og genotype særlige for deres befolkningsgruppe og adskiller sig markant fra andre . Der er også tegn på, at hypergonadotropisk hypogonadisme og hypoparathyroidisme forekommer forskelligt på grund af køn. Desuden er G228W-mutationen blevet forbundet med en særlig fænotype. Faktisk synes denne mutation at fremkalde en usædvanlig høj risiko for autoimmun thyroiditis (AT), samtidig med at den viser en lavere penetrans for APECED .

Mærkeligt nok kan sygdommens kliniske udtryk være meget forskelligt, selv mellem søskende, der bærer den samme mutation . En sådan heterogenitet tyder stærkt på, at sygdomsmodificerende gener, miljøfaktorer samt immunsystemets dynamik kan spille en rolle i modulering af det kliniske udtryk for syndromet.

Nylige undersøgelser afslørede virkningerne af yderligere genetiske loci, især det humane leukocytantigen (HLA)-kompleks, på visse sygdomsmanifestationer af APECED . Der er fundet associationer med specifikke HLA haplotyper for komponenter som alopeci, AD og type 1-diabetes hos patienter med APECED . Disse haplotyper er dem, der er forbundet med de almindelige, ikke-APECED-relaterede former af den pågældende specifikke lidelse. Der er imidlertid kun observeret en svag sammenhæng mellem HLA-typen og autoantistofspecificiteterne hos APECED-patienter, hvilket tyder på, at HLA-allelerne i APECED ikke har en stærk indflydelse på autoantistofdannelsen i sig selv .

Sammen med det centrale tolerancenetværk, som primært er involveret i patogenese af APECED, er flere andre perifere mekanismer i stand til at bidrage til kontrol og regulering af immunsystemet . Disse faktorer er involveret i opretholdelsen af homeostasen i den perifere tolerance af resterende autoreaktive kloner, som undslipper negativ selektion i thymus og spiller en væsentlig rolle i forebyggelsen eller minimeringen af reaktivitet over for selvantigener. Den perifere tolerance anerkender, som mulige mekanismer, induktion af funktionel anergi med inaktivering af selvreaktive T-celler, sletning af autoreaktive kloner ved apoptose gennem interaktion af Fas/FasL , og den undertrykkende virkning af regulatoriske T-lymfocytter (Treg). En yderligere mekanisme, der er involveret i kontrollen af reaktivitet over for selvreaktioner i periferien, er NK-cellernes (natural killer) aktivitet. Derfor kan ændringer, der er afhængige af en af de perifere tolerancemekanismer, bidrage til den store variabilitet i APECED’s kliniske udtryk. Indtil nu er der kun få undersøgelser af funktionaliteten af disse immunologiske tolerancemekanismer hos patienter med APECED. Der er blevet rapporteret om et fald i antallet af CD4+CD25+ Tregs hos både voksne og børn med APECED . Reduktionen af cirkulerende Tregs kan imidlertid også være sekundær til den kroniske svampeinfektion hos disse personer, og deres patogenetiske rolle i sygdommen skal derfor stadig afklares . For nylig er flere genetiske, miljømæssige og molekylære faktorer, der potentielt er involveret i APECED’s fænotypiske variabilitet, blevet undersøgt hos to søskende, der er ramt af APECED. De var karakteriseret ved et ekstremt forskelligt fænotypisk udtryk på trods af en identisk AIRE (IVS1 + 1G > C; IVS1 + 5delG) . Især havde den yngre søster en mild form af syndromet, mens den ældre mand udviklede en alvorlig fænotype med en accelereret fase, der involverede parathyreoidea, skjoldbruskkirtel, mundslimhinde, hud, lever, binyrer, tarm og mave og kulminerede i et livstruende posteriort encephalopati syndrom (PRES) . PRES er en neurologisk tilstand, der er karakteriseret ved akut encefalopati med specifikke radiologiske fund, som sjældent er rapporteret hos børn . Patogenesen er stadig uklar, men der er tegn på, at PRES er forbundet med autoimmune sygdomme eller brug eller brug af immunosuppressiva .

Eksponering for infektiøse agenser som rubella, Epstein Barr-virus, cytomegalovirus, toxoplasma, varicella zoster-virus, parvovirus B19, herpes simplex-virus og parainfluenzavirus blev udelukket som udløsende faktor . Mekanismer for perifer tolerance (Fas-induceret apoptose, antal TCD4+CD25+ regulatoriske celler og naturlig dræberaktivitet) og HLA haplotype blev sammenlignet hos de to søskende, og der blev ikke fundet nogen signifikant forskel. Der er dog stor chance for, at de to søskende er forskellige i deres genetiske sammensætning, og dette kunne forklare forskellen i det kliniske forløb på trods af den samme AIRE-mutation. Som for andre mendelske sygdomme spiller samspillet mellem flere genetiske, epigenetiske og miljømæssige faktorer helt sikkert en rolle.

6. Konklusioner

APECED er en sjælden, kompleks, autoimmun sygdom. Diagnosen af APECED kan være en udfordring, og selv om symptomerne normalt viser sig i barndommen, kan diagnosen blive forsinket op til det andet årti af livet. Årsagerne til vanskeligheden ved tidlig anerkendelse af disse patienter skyldes også heterogeniteten i det kliniske spektrum, hvilket indebærer, at genetiske og miljømæssige faktorer, ud over AIRE, modulerer det kliniske udtryk. Desuden bør det nævnes, at tidspunktet for de enkelte lidelsers opståen varierer meget i løbet af barndommen, hvilket betyder, at de fleste patienter kan udvikle nye sygdomskomponenter i det tredje til femte årti af deres liv. En bedre forståelse af disse faktorer, der er involveret i sygdommens kliniske udtryk, vil helt sikkert kunne forbedre den nuværende viden om APECED’s patogenese og bidrage til at identificere nye terapeutiske mål.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter.