RÅDGIVNING FOR ANVENDELSE AF IKKE-IMMUNOGENISKE INSULINER UNDER GRAVEDET-
Glukose fra moderen passerer frit placenta. Moderens insulin krydser ikke placentaen, medmindre det er bundet til IgG-antistof, som transporterer det gennem placentaen, eller insulin tvinges gennem placentaen ved høj perfusion (6,7). Diabetisk fetopati menes at være et resultat af føtal hyperinsulinæmi (1-9). Vores behandling skal således være designet til at normalisere moderens blodglukosekoncentrationer uden brug af eksogene insuliner, der krydser placenta.
Placental overførsel af insulin komplekseret med immunoglobulin er også blevet forbundet med føtal makrosomi hos mødre med næsten normal glykæmisk kontrol under graviditeten. Menon et al. (8) rapporterede, at antistofbundet insulin, der blev overført til fosteret, var proportionalt med koncentrationen af antistofbundet insulin målt hos moderen. Desuden korrelerede mængden af antistofbundet insulin, der blev overført til fosteret, direkte med makrosomi hos spædbarnet og var uafhængig af moderens blodglukoseniveauer. I modsætning hertil opdagede Jovanovic et al. (9), at kun forbedret glukosekontrol, som det fremgik af lavere postprandiale glukoseekskursioner, men ikke lavere insulinantistofniveauer, korrelerede med lavere fostervægt. De viste, at insulinantistoffer mod eksogent insulin ikke påvirker spædbørns fødselsvægt.
Insulin lispro har været kommercielt tilgængeligt i 10 år. Insulin lispro, en analog af humant insulin, har en maksimal insulinvirkning, der opnås inden for 1 time efter injektion, og forbedrer således signifikant de postprandiale glukoseniveauer (10). Da normoglykæmi er altafgørende i behandlingen af gravide diabetiske kvinder, synes brugen af insulinanaloger at være fordelagtig i behandlingen af disse kvinder, hvis sikkerhedsprofilen kan dokumenteres.
Humane og højt oprensede insuliner er betydeligt mindre immunogene end blandede okse- og svineinsuliner (11,12). Behandling med humant insulin er blevet rapporteret til at opnå bedre graviditets- og spædbarnsresultater sammenlignet med anvendelse af højt oprensede animalske insuliner (9). I 1999 blev den første rapport om sikkerheden og virkningen af insulinanalogen lispro (hvis aminosyresekvens i β-kæden er omvendt i position B28 og B29) rapporteret og vist sig at være mere effektiv end almindeligt humant insulin til at normalisere blodglukoseniveauet hos gravide diabetiske kvinder (13). Dette insulin sænkede hurtigt de postprandiale glukoseniveauer og sænkede derved A1C-niveauerne med færre hypoglykæmiske episoder og uden at øge antiinsulinantistofniveauerne.
I et randomiseret åbent klinisk forsøg med parallelgrupper med åben etiket, Jovanovic et al. (13) undersøgte de metaboliske og immunologiske virkninger af insulin lispro og almindelig humant insulin kombineret med basalinsulin hos gestationel diabetes mellitus (GDM) og fandt, at under en måltidstest var arealerne under kurven for glukose, insulin og C-peptid signifikant lavere i lispro-gruppen. De gennemsnitlige fastende postprandiale glukose- og A1C-niveauer var ens for de to grupper. Lispro-gruppen havde færre hypoglykæmiske episoder. De to grupper havde lignende neonatale resultater. Insulin lispro kunne ikke påvises i navlestrengsblodet, når patienterne modtog kontinuerlige intravenøse lispro- og dextroseinfusioner intrapartum for at vurdere placenta-overførslen. I en in vitro-perfusionsundersøgelse med humane placentaer blev det imidlertid konstateret, at insulin lispro passerede placentaen i større end normale terapeutiske koncentrationer, idet koncentrationen af lispro i fosterperfusat nåede op på 59 % af moderens koncentration (7). Mekanismen for, hvordan placentaen håndterer terapeutiske koncentrationer af lispro, bør undersøges yderligere.
Sikkerheden og virkningen af insulin lispro er blevet bekræftet af andre (14-18). I et stort klinisk forsøg blandt 213 patienter, der havde GDM (14) og modtog insulinbehandling (almindelig insulin, n = 138; lispro, n = 75), var der ingen signifikante forskelle i maternelle eller føtale resultater og ingen stigning i bivirkninger ved brug af lispro, men A1C-værdierne før fødslen var lavere, og patienttilfredsheden var højere for insulin lispro (P < 0.05).
Disse undersøgelser understøtter anbefalingerne om, at de kvinder med GDM, som ikke håndteres optimalt med kost og motion, har brug for insulinbehandling. Insulin lispro forårsager færre hypoglykæmiske hændelser end almindeligt humant insulin, og det dæmper det postprandiale respons mere end almindeligt humant insulin. Desuden øges antistofniveauerne i lispro-insulin ikke i forhold til dem, der ses med almindeligt humant insulin. Insulin lispro, bortset fra med højdosis insulin lispro anvendt under placentainsulinundersøgelser (7), passerer ikke placenta til fosteret og kan derfor betragtes som en behandlingsmulighed hos patienter med GDM.
Anvendelse af insulin lispro ved prægestationsdiabetes er nu bedre dokumenteret som sikker hos type 1-diabetiske kvinder. Diamond og Kormas (18) satte for første gang spørgsmålstegn ved sikkerheden ved brug af insulin lispro under graviditet i et brev til The New England Journal of Medicine i 1997. De rapporterede om to patienter, der brugte insulin lispro under graviditeter og fødsler. Den ene af disse graviditeter blev afbrudt ved 20 ugers graviditet, og den anden graviditet resulterede i et tilsyneladende sundt spædbarn efter en elektiv kejsersnitfødsel, men som efterfølgende døde uventet 3 uger senere. Begge spædbørn blev opdaget at have medfødte abnormiteter, hvilket fik forfatterne til at sætte spørgsmålstegn ved, om insulin lispro kunne have teritogene virkninger på fosteret, i hvilket tilfælde det ikke bør anvendes under graviditet. Rapporten giver anledning til bekymring med hensyn til brug af insulin lispro under graviditet, men den giver ikke afgørende beviser for, at insulin lispro er ansvarlig for misdannelserne hos de ovennævnte spædbørn. Faktisk er der tilstrækkelig grund til at tvivle på, at insulin lispro er skyld i de ovenfor beskrevne tilfælde, da disse isolerede tilfælde ikke var en del af en undersøgelse, og der var ingen kontrolgruppe. Derfor bør resultaterne stimulere til kliniske forsøg, der tester sikkerheden ved insulin lispro under graviditet, og ikke som bevis for, at det er usikkert. Under de første kliniske forsøg, hvor insulin lispro blev afprøvet, blev gravide kvinder udelukket. Nogle deltagere blev imidlertid uventet gravide under forsøgene, og 19 børn blev født af disse mødre, som brugte insulin lispro. Af disse fødsler havde et barn en højre dysplastisk nyre, men de andre 18 var raske (19).
Så har Wyatt et al. (20) rapporteret, at insulin lispro er sikkert til behandling af kvinder med type 1-diabetes. I denne retrospektive analyse af de 500 graviditeter, hvor kvinderne blev behandlet med insulin lispro før og under organogenesen, var der 27 misdannede spædbørn (5,4 %). Alle 27 medfødte anomalier opstod hos de spædbørn, der blev født af mødre, som havde et A1C-niveau >2 SD’er over gennemsnittet i en normalpopulation.
Insulin aspart, en insulinanalog, der har vist sig at producere et højeste blodniveau efter 40 min og sænker det postprandiale glukoseniveau betydeligt bedre end humant insulin, har kun 69 % af humant insulins IGF-I-aktivitet. Insulin aspart blev godkendt af Food and Drug Administration til klinisk brug i 1999. Farmakokinetiske og farmakodynamiske undersøgelser af insulin aspart hos ikke-gravide raske frivillige og patienter med type 1- og type 2-diabetes har vist, at insulin aspart har en hurtigere virkning og lavere postprandial glukose end almindeligt humant insulin (21-23). Reproduktions- og teratologiske undersøgelser udført med insulin aspart hos rotter og kaniner viste, at insulin aspart i doser, der var 3 til 200 gange større end de typiske subkutane doser hos mennesker, ligesom almindeligt humant insulin, forårsagede fosteranomalier. Virkningerne er sandsynligvis sekundære til moderens hypoglykæmi ved høje doser (24).
Foreløbig er der meget begrænsede resultater vedrørende anvendelse af insulin aspart under graviditet. Pettitt et al. (25) gennemførte den første kliniske undersøgelse for at sammenligne den kortsigtede effekt af insulin aspart, almindelig insulin eller ingen insulin hos patienter med GDM. Femten kvinder med GDM modtog en standardmåltidstest efter indgivelse af almindelig insulin eller insulin aspart på 3 på hinanden følgende dage (1 dag var ubehandlet baseline). Den postprandiale glykæmiske kontrol (målt ved glukosearealet under kurven over baseline) blev signifikant forbedret af insulin aspart sammenlignet med ingen indgivelse af eksogent insulin, mens almindelig insulin ikke viste nogen signifikant forskel i forhold til ingen indgivelse af eksogent insulin. De samme forskere observerede derefter en stikprøve på 27 kvinder, der blev randomiseret til at modtage enten insulin aspart eller almindelig insulin til prandial behandling af deres kulhydratintolerance. Begge behandlingsgrupper opretholdt en god generel glykæmisk kontrol i løbet af undersøgelsen. Insulin aspart var effektivt med hensyn til at reducere den postprandiale glukosekoncentration fra baseline. Insulin aspart-behandlingen viste signifikant lavere C-peptidværdier end almindelig insulin, hvilket fremgik af den signifikant større reduktion i ændringen fra basislinjen af C-peptidværdierne. Der blev ikke rapporteret nogen større hypoglykæmiske hændelser i denne undersøgelse. Antistofbinding specifik for insulin aspart og almindelig insulin forblev relativt lav (<1,5 % binding af de specifikke antistoffer) for begge behandlingsgrupper i hele undersøgelsen. Serumprøver af navlestrengsblod, der blev indsamlet umiddelbart efter fødslen, påviste kun forhøjede niveauer af insulin (enten aspart eller almindeligt humant insulin), hvis der blev givet relativt høje infusionshastigheder af insulin og glukose under fødsel og fødsel (26). De neonatale fødselsvægte var ens i begge grupper, og der blev ikke rapporteret om tilfælde af makrosomi. Denne undersøgelse viser, at den overordnede sikkerhed og effektivitet af insulin aspart var sammenlignelig med almindelig humant insulin hos gravide kvinder med GDM. Insulin aspart var mere effektivt end almindeligt humant insulin med hensyn til at give postprandial glykæmisk kontrol hos kvinder med GDM.
Hod (27) præsenterede for nylig undersøgelsesdesignet for et stort multinationalt multicenter randomiseret klinisk forsøg, der observerede sikkerheden og effektiviteten af insulin aspart til behandling af type 1-diabetes. Dette forsøg i 17 lande på 90 centre randomiserede 330 type 1-diabetiske kvinder til at modtage enten human almindelig insulin eller insulin aspart. Indtil videre har der ikke været nogen insulin-associerede maternelle eller føtale komplikationer, og der er ingen tegn på, at insulin aspart er teratogen.