Beslutningstagning hos ældre patienter med svær aortastenose: hvorfor nægtes så mange operation?

Abstract

Søgsmål At analysere beslutningstagningen hos ældre patienter med svær, symptomatisk aortastenose (AS).

Konklusion Kirurgi blev nægtet hos 33% af ældre patienter med svær, symptomatisk AS. Ældre alder og LV-dysfunktion var de mest markante karakteristika ved patienter, der blev nægtet operation, mens komorbiditet spillede en mindre vigtig rolle.

Introduktion

Aortastenose (AS) er den hyppigste hjerteklapsygdom i de vestlige lande, hvor dens prævalens stiger støt med alderen.1,2 Indikationerne for aortaklapudskiftning (AVR) er veldefineret i retningslinjer, og der er enighed om, at indgreb bør tilrådes hos patienter med svær, symptomatisk AS.3 Beslutningen om at operere rejser specifikke problemer hos ældre, især på grund af den øgede operative dødelighed og morbiditet.4-17 Der er imidlertid kun lidt viden om andelen af ældre patienter med AS, der nægtes intervention, og især om de grunde, der fører til kontraindikation.17-19

For at behandle dette spørgsmål anvendte vi data fra Euro Heart Survey on valvular heart disease, hvis formål var at vurdere den aktuelle praksis i Europa. Et vigtigt træk ved denne prospektive undersøgelse var, at den omfattede konsekutive patienter uanset den terapeutiske beslutning. Dette gjorde det muligt at evaluere andelen af patienter med alvorlig, symptomatisk AS, der blev nægtet operation, og at sammenligne deres karakteristika og 1-årsresultat med dem, hvor der blev truffet beslutning om at operere.

Metoder

Undersøgelsespopulation

Euro Heart Survey on valvular heart disease blev gennemført mellem april og juli 2001 i 92 centre fra 25 europæiske lande, og den omfattede 5001 patienter. Detaljer om inklusion og dataindsamling er tidligere beskrevet.2 Isoleret AS blev defineret ved en maksimal aortahastighed som vurderet ved Doppler-echokardiografi ≥2,5 m/s uden signifikant associeret klapsygdom, dvs. aorta- eller mitralinsufficiens mere end grad 2/4 eller mitralstenose med et klapareal ≤2 cm2.

Isoleret AS blev fundet hos 1197 patienter, hvoraf 408 var ≥75 år. Af dem havde 284 svær AS, som defineret ved et klapområde ≤0,6 cm2/m2 af kropsoverflade og/eller en gennemsnitlig aortagradient ≥50 mmHg. Otteoghalvfjerdsindstyve patienter havde en gennemsnitlig aortagradient <50 mmHg og et klapområde >0,6 cm2/m2 af kropsoverfladearealet. Hverken middelgradient eller aortaklapareal var tilgængeligt hos 46 patienter.

Funktionsstatus manglede hos én patient, 26 var asymptomatiske , 41 var i NYHA-klasse II og havde ingen angina pectoris, og 216 havde alvorlige symptomer, dvs. enten enkeltvis eller i kombination: dyspnø NYHA-klasse III hos 105 patienter (49%), klasse IV hos 35 (16%) og angina pectoris hos 147 (68%) (Figur 1).

Disse 216 ældre patienter, der præsenterer sig med alvorlig isoleret AS og alvorlige symptomer, danner grundlaget for nærværende undersøgelse. Niogtyve (13%) blev rekrutteret fra ambulatorier, 127 (59%) fra medicinske kardiologiske afdelinger og 60 (28%) fra hjertekirurgiske afdelinger. Opfølgningen startede fra inklusionsdatoen i undersøgelsen. Et års opfølgning var tilgængelig hos 190 af de 216 patienter (88 %).

Statistisk analyse

Kvantitative variabler blev udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse. Patientkarakteristika blev sammenlignet efter, om beslutningen om at operere blev truffet af den behandlende læge eller ej. Prædiktive faktorer for beslutningen om ikke at operere blev analyseret ved at sammenligne patientkarakteristika i forbindelse med demografi, risikofaktorer, komorbiditet, symptomer og undersøgelser som anført i tabel 1. Definitioner af risikofaktorer og komorbiditeter er beskrevet i bilaget. Komorbiditeter blev analyseret individuelt og kombineret ved hjælp af Charlson-komorbiditetsindekset.20 Da formålet med Euroscore er at vurdere risikoen ved operation, beregnede vi Euroscore som om alle patienter ville have gennemgået en klapoperation, hvorved den globale risiko ved operation kunne vurderes, uanset den faktiske beslutning.21 Ved univariable sammenligninger blev der anvendt uparret Student’s t-test for kvantitative variabler og χ2-test for kvalitative variabler.

Der blev udarbejdet to multivariable modeller for at estimere de respektive vægte af kardiale og ikke-kardiale karakteristika i beslutningen om at operere. I den første model blev komorbiditeterne kombineret ved hjælp af Charlson-komorbiditetsindekset, og den anden model omfattede separate komorbiditeter, der er opført i tabel 1.

Variabler med P<0,25 blev indtastet i hver multivariabel logistisk model. Kvantitative variabler, der indgik i de multivariable modeller, blev omdannet til kvalitative variabler, hvis skæringspunkter blev valgt i henhold til risikoprogression i univariabel analyse. Variabler blev udvalgt ved hjælp af en baglæns procedure med en tærskelværdi på P=0,05, bortset fra Charlson comorbiditetsindekset, som blev tvunget ind i modellen.

Etårsoverlevelsen blev analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Univariabel analyse af de prædiktive faktorer for 1-års-dødelighed anvendte en Cox-model. Variabler med P<0,25 blev indført i en multivariabel Cox-model og udvalgt ved en baglæns procedure med en tærskelværdi på P=0,05, undtagen variablen “beslutning om at operere”, som blev tvunget med i modellen. Antagelsen om proportional hazard-hypotesen blev verificeret grafisk. Alle test var dobbeltsidede. En P-værdi <0,05 blev anset for at være signifikant. Analysen blev udført med SAS statistisk software (SAS Institute Inc. version 8.2).

Resultater

Patientkarakteristika

Analyse af terapeutisk beslutning

Opration blev besluttet mod af den behandlende læge hos 72 patienter (33%). Der blev truffet beslutning om at operere hos 144 patienter (67 %): 100 gennemgik AVR i undersøgelsesperioden i et center, der deltog i Euro Heart Survey, og 44 var planlagt til intervention, hvoraf 36 var på en venteliste med en gennemsnitlig varighed på 6,1 ± 2,7 uger (interval 3-12).

I en univariabel analyse var de patienter, hvor den behandlende læge besluttede sig imod intervention, ældre, havde oftere neurologisk dysfunktion, hjertesvigt, atrieflimren og venstre ventrikel (LV)-dysfunktion end de patienter, hvor der blev truffet beslutning om at operere (tabel 1). Charlson-komorbiditetsindekset var højere hos de patienter, hos hvem der blev truffet beslutning om ikke at gribe ind (Tabel 1). Beslutningen om at operere i henhold til alder, LV-ejektionsfraktion og Charlson-komorbiditetsindeks er detaljeret beskrevet i figurerne 2-4. Der var ingen signifikant forskel mellem de fire europæiske regioner med hensyn til andelen af beslutninger om at operere, som var 65 % i Nordeuropa, 57 % i Østeuropa, 73 % i Vesteuropa og 63 % i Middelhavslandene (P=0,35). Der blev ikke truffet beslutning om operation hos syv patienter (10 %) på grund af patientens afvisning.

I multivariabel analyse var de to signifikante faktorer forbundet med beslutningen om ikke at operere ældre alder og lavere LV ejektionsfraktion, mens Charlson comorbiditetsindekset ikke nåede statistisk signifikans (Tabel 2). Når man medtog individuelle komorbiditeter i stedet for Charlson-komorbiditetsindekset i den multivariable analyse, var de tre faktorer, der var signifikant forbundet med beslutningen om ikke at operere, ældre alder, lavere LV ejektionsfraktion <50% og neurologisk dysfunktion (Tabel 3).

Af de 100 patienter, der gennemgik AVR i undersøgelsesperioden i et center, der deltog i Euro Heart Survey, døde fem (5%) i løbet af den postoperative periode (30 dage). Den gennemsnitlige Euroscore var 8,0 ± 1,7 hos de patienter, der overlevede, sammenlignet med 9,4 ± 2,6 hos de patienter, der døde postoperativt (P = 0,076). Der blev anvendt en bioprotese hos 93 patienter og en mekanisk protese hos syv patienter. Der blev udført en associeret procedure hos 41 patienter, det var koronar bypass-transplantation hos 37 patienter og delvis udskiftning af den ascenderende aorta hos fem patienter (begge procedurer hos én patient). Der var ingen tilfælde af ballon aortaklapoplastik.

Etårsresultat

Af de 72 patienter, hvor den oprindelige beslutning ikke var at operere, gennemgik fire en efterfølgende AVR efter 1-9 måneder.

Etårsoverlevelsen var højere hos de 144 patienter, der fik en beslutning om at operere, end hos de andre 72 (90,4±2,6 vs. 84,8±4,8 %, P=0,057). I multivariabel analyse var beslutningen om at operere ikke forbundet med 1-årsoverlevelse (P=0,94), og de tre signifikante prædiktorer for 1-årsdødelighed var et højere Charlson-komorbiditetsindeks, mandligt køn og NYHA-klasse IV-funktionsklasse (Tabel 4).

Diskussion

Denne nutidige paneuropæiske undersøgelse er den første prospektive undersøgelse, som specifikt var designet til at evaluere behandlingen af patienter med klapfejl i en bred vifte af centre. En tredjedel af ældre patienter med svær, symptomatisk AS blev nægtet operation af den behandlende læge. Patienter, hos hvem der blev besluttet ikke at gribe ind, var ældre og havde hyppigere en LV-ejektionsfraktion <50 % og komorbiditeter. Resultaterne af den multivariable analyse tyder dog på, at alder og LV-funktion har en større vægt i beslutningen om at operere end kombinationen af komorbiditeter. Når man betragtede komorbiditeterne individuelt, var neurologisk dysfunktion den eneste, der var forbundet med en beslutning om ikke at operere.

Population

Nærværet af primære plejecentre og inddragelsen af patienter fra ambulatorier samt medicinske og kirurgiske afdelinger gjorde det muligt at tage hensyn til et bredt spektrum af ældre patienter med AS og reducerede selektionsbias. Vi valgte bevidst kun at tage hensyn til patienter, der havde alvorlig AS i forbindelse med alvorlige symptomer, dvs. patienter, for hvem der er en klar indikation for kirurgi i henhold til retningslinjerne.3 Kardiovaskulære risikofaktorer og komorbiditeter var hyppigt associeret. Patienterne blev behandlet i et relativt fremskredent stadium af deres sygdom, hvilket fremgår af de 24 %, der præsenterede kongestivt hjertesvigt, og den hyppige brug af medicinsk behandling.

Beslutning mod operation: hyppighed og tilknyttede patientkarakteristika

Beslutningstagningen er særlig kompleks hos ældre, som udgør en heterogen population, hvilket resulterer i et bredt spektrum af operationsrisiko samt forventet levetid i henhold til individuelle kardiale og ikke-kardiale patientkarakteristika.

I Euro Heart Survey blev intervention trods alvorlig AS og alvorlige symptomer nægtet hos hele 33 % af patienterne. I den eneste anden serie, der behandler dette spørgsmål, var det tilsvarende tal 41 % hos patienter i alderen >70 år med AS og alvorlige symptomer.17 Ud over patientkarakteristika påvirkes andelen af patienter, hvor der træffes en beslutning om ikke at operere, også af henvisningsmønstre, og den kunne forventes at være højere i almen praksis.

For at analysere beslutningstagningen valgte vi at sammenligne objektive patientkarakteristika snarere end de grunde, som den behandlende læge angav, for at begrænse den subjektive komponent i patientvurderingen. De to mest markante karakteristika ved de patienter, der blev nægtet operation, var højere alder og LV-dysfunktion. Alder og LV-dysfunktion er forbundet med en øget operationsrisiko og et dårligt sent resultat efter operationen, hvilket kan forklare modviljen mod at operere sådanne patienter. Beslutningstagningen bør imidlertid ikke kun baseres på en vurdering af den operative risiko, men også på en vurdering af forholdet mellem risiko og fordele, hvilket kræver, at resultatet efter operationen sammenlignes med den spontane udvikling.

Alderen er en stærk prædiktor for operativ risiko og dårlig sen overlevelse i forbindelse med kardiovaskulær kirurgi, især i forbindelse med AS.15,21-25 Ikke desto mindre er alder ikke en prædiktor for dårligt sent resultat, når man ser på relativ overlevelse, dvs. sammenlignet med den forventede overlevelse i en aldersmatchet population.4,12,26 Disse resultater har fået retningslinjerne til at fastslå, at alder i sig selv ikke er en kontraindikation for klapudskiftning, og at beslutningen afhænger af mange faktorer.3

Faldet i LV ejektionsfraktion er en prædiktor for operativ mortalitet i kardiovaskulær kirurgi og i visse serier, der studerer ældre med AS.6,9,15,21 Stigningen i operativ risiko er dog mest markant hos patienter, der har alvorlig ventrikeldysfunktion, såsom LV ejektionsfraktion <30%, hvilket sjældent blev mødt i den foreliggende undersøgelse. Omvendt har undersøgelser af naturhistorien påpeget, at kongestiv hjertesvigt og LV-dysfunktion er stærke prædiktorer for dårligt udfald hos ikke-opererede patienter med AS,17,27,29 og patienter med LV-dysfunktion synes at have en særlig fordel af kirurgi.17,19 Derfor er faldet i andelen af beslutninger om at operere patienter med en LV-ejektionsfraktion på mellem 30 og 50 % i den foreliggende undersøgelse hverken underbygget af analysen af forholdet mellem risiko og fordele eller understøttet af retningslinjerne.3

Naturligvis er det ifølge den kliniske vurdering mere sandsynligt, at operation vil blive nægtet hos meget gamle patienter eller hos patienter med større LV-dysfunktion. Der var imidlertid meget få patienter i alderen >90 år eller med en LV- ejektionsfraktion <30 % i den foreliggende serie.

Komorbiditeter er hyppige hos ældre og forventes at påvirke risiko-nytteanalysen, fordi de påvirker den forventede levetid uanset klapsygdom samt den operative risiko og det sene resultat efter AVR. Kombinationen af komorbiditeter er også en stærk determinant for operationsrisikoen.21,23,24

Som forventet faldt andelen af patienter, hos hvem der blev truffet beslutning om at operere, for højere niveauer af Charlson-komorbiditetsindekset. Det var imidlertid ikke længere signifikant forbundet med den terapeutiske beslutning i multivariabel analyse, hvilket tyder på, at alder og LV-funktion var stærkere determinanter for valget end komorbiditeter. Når de blev betragtet individuelt, var den eneste komorbiditet, der var forbundet med beslutningen om ikke at operere, neurologisk dysfunktion. Nyresvigt eller kronisk obstruktiv lungesygdom er en prædiktor for den forventede levetid samt operativ dødelighed, især ved AS hos ældre, men de var ikke forbundet med beslutningen om ikke at operere i den foreliggende serie.9,10,14

Koronarsygdom er en særlig komorbiditet. Den øger operationsrisikoen, men dens vægt i beslutningen om at operere kan ikke vurderes objektivt, fordi udførelsen af koronarangiografi er tæt forbundet med beslutningen om at operere.4,5,8,13 Dette fører til en indlysende bias i vurderingen af prævalensen af koronarsygdom hos ikke-opererede patienter.

Vores resultater fra observeret praksis stemmer overens med en analyse, der anvender en anden tilgang baseret på case vignetter, der beskriver forskellige patientprofiler.18 Alder og LV-funktion var de vigtigste faktorer for beslutningen om at operere eller ikke operere ældre patienter med AS for de fleste af de adspurgte kardiologer, mens komorbiditet spillede en mindre vigtig rolle.

Multivariable scorer, der estimerer operativ mortalitet, kan være nyttige i beslutningstagningen i denne særlige heterogene population. Sådanne scorer har imidlertid begrænsninger, når man forsøger at analysere terapeutiske beslutninger. Euroscoren omfatter variabler i forbindelse med tidspunktet for og de nærmere bestemmelser for operationen, og sammenligningen af Euroscoren mellem opererede og ikke-opererede patienter, dvs. sammenligningen af den estimerede risiko ved operation, skal tage hensyn til, at alle patienter ville have gennemgået en klapoperation. Styrken ved Charlson-komorbiditetsindekset er, at det er en global og valideret vurdering af virkningen af komorbiditeter, som ofte er forbundet med ældre mennesker. Intet scoringssystem gør det muligt at vægte det spontane resultat i forhold til resultatet af operationen. Endelig kan scorernes prædiktive værdi være lavere i specifikke tilfælde, f.eks. patienter, der er opereret for AS eller ældre.25 Dette forklarer, hvorfor retningslinjerne anfører, at der ikke findes nogen pålidelig metode til at identificere ældre patienter, der vil få størst udbytte af AVR, og at den kliniske vurdering fortsat er den vigtigste faktor for den terapeutiske beslutning hos den enkelte patient.3 Patientens afvisning blev sjældent nævnt som en årsag til, at der blev truffet beslutning mod AVR. Selv om patientens præferencer bidrager til den terapeutiske beslutning, vil dette sandsynligvis blive påvirket af den ansvarlige behandler.

Patientens resultat

I denne undersøgelse, der omfatter et stort antal centre, var den operative dødelighed relativt lav (5 %) i betragtning af patientens risikoprofil, som rapporteret i visse serier.10,11,17 Etårsoverlevelsen var i det høje niveau af det rapporterede resultat hos ikke-opererede ældre patienter med AS.17,19,28,29 Dette kan til dels være relateret til inklusionen af patienter fra ambulatorier, da serier, der kun omfatter indlagte patienter, er mere tilbøjelige til at udvælge patienter, der har mere fremskredne sygdomme.

I multivariabel analyse var beslutningen om at operere ikke længere forbundet med resultatet, og de prædiktive faktorer var i overensstemmelse med kirurgiske serier.9,10,14,22 Dette er en illustration af forvekslingsfaktorer mellem beslutningen om operation og patientkarakteristika, fordi ikke-opererede patienter har en dårligere klinisk profil. Dette bidrager til et dårligere resultat, hvilket bekræftes af den stærke prædiktive værdi af Charlson comorbiditetsindekset. Desuden er 1-års opfølgning sandsynligvis for kort til at opfatte fordelen ved AVR, fordi 1-års overlevelse delvist bestemmes af operativ mortalitet, og størstedelen af forskellen mellem kirurgisk og medicinsk behandling i AS viser sig efter det første år.17,19

Begrænsninger i undersøgelsen

En sådan observationsundersøgelse gør det ikke muligt at foretage en fuldstændig vurdering af hensigtsmæssigheden af den terapeutiske beslutning for en individuel patient. Ikke desto mindre gør denne undersøgelse det muligt for første gang at analysere beslutningen om kirurgi prospektivt og sætte den i perspektiv med kardiale og ikke-kardiale patientkarakteristika i en population af ældre patienter med alvorlig og symptomatisk AS.

På grund af antallet af patienter i hvert deltagende center var det ikke muligt at justere analysen af den terapeutiske beslutning eller resultatet på hvert center. Der var dog ingen signifikant forskel ved sammenligning af europæiske regioner.

Den manglende eksterne validering begrænser nøjagtigheden af de faktorer, der er forbundet med beslutningen om ikke at operere. Formålet med denne undersøgelse er imidlertid ikke at udarbejde en model, der skal anvendes i klinisk praksis, men at analysere beslutningstagningen.

Slutning

I denne prospektive undersøgelse, der omfatter en bred vifte af patienter, blev der truffet beslutning om ikke at gribe ind hos så meget som en tredjedel af de ældre, der præsenterede sig med alvorlig, symptomatisk AS. Analysen af patientkarakteristika, der er knyttet til den terapeutiske beslutning, tyder på, at vægten af kardiale variabler er overbetonet sammenlignet med komorbiditeter ved afvisning af kirurgi.

Disse resultater understreger særlige vanskeligheder vedrørende beslutningstagning hos ældre, hvor de nuværende retningslinjer giver begrænsede anbefalinger som følge af det lave evidensniveau fra litteraturen. Det er usandsynligt, at der vil blive gennemført randomiserede forsøg på dette område, og det er derfor nødvendigt med yderligere prospektive undersøgelser, herunder kvantificering af komorbiditeter, for at gøre det muligt at vurdere forholdet mellem risiko og fordele bedre og dermed at forfine retningslinjerne.

Anerkendelser

Euro Heart Survey on valvular heart disease blev finansieret af: European Society of Cardiology, Dutch Heart Foundation, Fédération Française de Cardiologie/Société Française de Cardiologie, Hellenic Cardiological Society, Swedish Heart, and Lung Foundation, European Commission Grant (Infermed/Mansev Project), Toray Medical Company.

Interessekonflikter: ingen erklæret.

Bilag: definitioner

Rygning: cigaret, cigaret, pibe.

Hypertension: diagnose tidligere stillet af læge, modtager medicin til at sænke blodtrykket eller kendte blodtryksværdier på ≥140 mmHg systolisk eller ≥90 mmHg diastolisk ved mere end to lejligheder.

Diabetes: fastende blodglukoseniveau ≥7 mM/L ved mere end to prøver eller tidligere diagnose af diabetes, uanset behandling.

Familiehistorie med for tidlig koronararteriesygdom: historie med angina pectoris, myokardieinfarkt eller pludselig død blandt førstegradsslægtninge før det fyldte 55. år.

Kronisk obstruktiv lungesygdom: diagnose tidligere stillet af læge, eller patient, der modtager bronkodilatatorer, eller værdier for forceret ekspiratorisk volumen <75 % af forventet værdi, arteriel pO2 <60 mmHg eller arteriel pCO2 >50 mmHg i tidligere undersøgelser.

Aterosklerose i halspulsåren: stenose >50%, tidligere eller planlagt operation.

Aterosklerose i de nedre lemmer: claudicatio, tidligere eller planlagt operation.

Neurologisk dysfunktion: neurologisk sygdom, der i alvorlig grad påvirker gangevnen eller den daglige funktion.

Koronararteriesygdom: mere end én stenose >50% af kardiameteren på koronarangiografi.

Kongestiv hjertesvigt: kliniske tegn på kongestiv hjertesvigt ved indlæggelsen.