Carbapenem

Carbapenemets rygradstruktur.

Carbapenemer er en klasse af meget effektive antibiotika, der almindeligvis anvendes til behandling af alvorlige eller højrisikobakterielle infektioner. Denne klasse af antibiotika er normalt forbeholdt kendte eller formodede multidrug-resistente (MDR) bakterieinfektioner. I lighed med penicilliner og cefalosporiner tilhører carbapenemer beta-lactam-klassen af antibiotika, som dræber bakterier ved at binde sig til penicillinbindende proteiner og dermed hæmmer bakteriernes cellevægssyntese. Disse midler udviser dog hver for sig et bredere aktivitetsspektrum end de fleste cefalosporiner og penicilliner. Desuden er carbapenemer typisk upåvirket af den nye antibiotikaresistens, selv over for andre beta-lactamer.

Carbapenem-antibiotika blev oprindeligt udviklet hos Merck & Co. på grundlag af carbapenemmet thienamycin, et naturligt afledt produkt fra Streptomyces cattleya. Der er i de seneste år opstået bekymring over den stigende resistens over for carbapenemer, da der kun er få terapeutiske muligheder for behandling af infektioner forårsaget af carbapenemresistente bakterier (såsom Klebsiella pneumoniae og andre carbapenemresistente Enterobacteriaceae).

Medicinsk anvendelse

Intraabdominalinfektioner

Carbapenem ertapenem er et af flere førstevalgsmidler, der anbefales af Infectious Disease Society of America til empirisk behandling af samfundserhvervede intraabdominale infektioner af mild til moderat sværhedsgrad. Midler med antipseudomonal aktivitet, herunder doripenem, imipenem og meropenem, anbefales ikke i denne population. Doripenem, imipenem og meropenem anbefales til samfundserhvervede abdominale infektioner med høj risiko og til abdominale infektioner, der er erhvervet på hospitalet.

Komplicerede urinvejsinfektioner

En systematisk gennemgang fra 2015 fandt kun lidt evidens, der kunne understøtte identifikationen af et bedste antimikrobielle regime til komplicerede urinvejsinfektioner, men identificerede tre forsøg af høj kvalitet, der understøtter høje helbredelsesrater med doripenem, herunder hos patienter med levofloxacin-resistente E. coli-infektioner.

Pneumoni

Carbapenemerne imipenem og meropenem anbefales af American Thoracic Society og Infectious Disease Society of America som en af flere førstevalgsmuligheder til behandling af personer med sent indsættende hospitalserhvervet eller respiratorassocieret pneumoni, især når Pseudomonas, Acinetobacter eller beta-lactamaseproducerende Enterobacteriaceae med udvidet spektrum er mistænkt for at være patogener. Kombinationsbehandling, typisk med et aminoglykosid, anbefales til Pseudomonas-infektioner for at undgå resistensudvikling under behandlingen.

Carbapenemer anvendes sjældnere til behandling af samfundserhvervet lungebetændelse, da samfundserhvervede stammer af de mest almindelige ansvarlige patogener (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenazae, atypiske bakterier og Enterobactericeace) typisk er modtagelige for midler med et smallere spektrum og/eller oralt indgivne midler som f.eks. fluoroquinoloner, amoxicillin eller azithromycin. Imipenem og meropenem er nyttige i tilfælde, hvor P. aeruginosa er et mistænkt patogen.

Blodstrømsinfektioner

En metaanalyse fra 2015 konkluderede, at den anti-pseudomonale penicillin-beta-lactamasehæmmerkombination piperacillin-tazobactam giver resultater svarende til behandling med et carbapenem hos patienter med sepsis. I 2015 anbefalede National Institute for Health and Care Excellence piperacillin-tazobactam som første linjebehandling til behandling af blodstrømsinfektioner hos neutropeniske kræftpatienter.

For blodstrømsinfektioner, der vides at skyldes beta-lactamaseproducerende Enterobacteriaceace med udvidet spektrum, er carbapenemer overlegne i forhold til alternative behandlinger.

Aktivitetsspektrum

Carbapenemer udviser bredspektret aktivitet mod gramnegative bakterier og noget snævrere aktivitet mod grampositive bakterier. Til empirisk behandling (behandling af infektioner før identifikation af det ansvarlige patogen) kombineres de ofte med et andet lægemiddel, der har et bredere spektrum af grampositiv aktivitet.

Gramnegative patogener

Aktivitetsspektret for carbapenemerne imipenem, doripenem og meropenem omfatter de fleste Enterobacteriaceace-arter, herunder Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis og Serratia marcescens. Aktiviteten opretholdes mod de fleste stammer af E. coli og K. pneumoniae, der er resistente over for cefalosporiner på grund af produktion af beta-lactamaser med udvidet spektrum. Imipenem, doripenem og meropenem udviser også god aktivitet mod de fleste stammer af Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter-arter. Den observerede aktivitet mod disse patogener er særlig værdifuld, da de i sig selv er resistente over for mange andre antibiotikaklasser.

Gram-positive patogener

Carbapenemernes aktivitetsspektrum mod gram-positive bakterier er ret bredt, men ikke så usædvanligt bredt som i tilfældet med gram-negative bakterier. Der ses god aktivitet mod methicillinfølsomme stammer af Staphylococcus-arter, men mange andre antibiotika giver dækning for sådanne infektioner. Der ses også en god aktivitet over for de fleste Streptococcus-arter, herunder penicillinresistente stammer. Carbapenemer er ikke meget aktive mod meticillinresistente Staphylococcus aureus eller de fleste enterokokinfektioner, fordi carbapenemer ikke binder sig til det penicillinbindende protein, der anvendes af disse patogener.

Andet

Carbapenemer udviser generelt god aktivitet mod anaerobe bakterier som f.eks. Bacteroides fragilis. Ligesom andre beta-lactam-antibiotika mangler de aktivitet mod atypiske bakterier, som ikke har en cellevæg og derfor ikke påvirkes af cellevægssyntesehæmmere.

Kontraindikationer

Carbapenemer er kontraindiceret hos patienter med tidligere allergiske reaktioner over for beta-lactam-antibiotika. Da de intramuskulære formuleringer af ertapenem og imipenem desuden er formuleret med lidocain, er den intramuskulære formulering af disse to lægemidler kontraindiceret hos patienter med tidligere bivirkninger til lidocain. Desuden er carbapenemer også kontraindiceret hos patienter, der tager valproinsyre mod kramper, da det har vist sig at nedsætte valproinsyrekoncentrationerne med op til 90 %.

Bivirkninger

Svært og lejlighedsvis dødelige allergiske reaktioner kan forekomme hos personer, der behandles med carbapenemer. Krampeanfald er en dosisbegrænsende toksicitet for både imipenem og meropenem. Clostridium difficile-relateret diarré kan forekomme hos personer, der behandles med carbapenemer eller andre bredspektret antibiotika. Personer med allergi over for penicillin kan udvikle en krydsoverfølsomhed over for carbapenemer.

Eksempler

Godkendt til klinisk brug

• Imipenem, det første klinisk anvendte carbapenem, blev udviklet hos Merck and Co. Det blev godkendt til brug i USA i 1985. Imipenem hydrolyseres i pattedyrs nyrer af et dehydropeptidaseenzym til et nefrotoksisk mellemprodukt, og er derfor co-formuleret med dehydropeptidaseinhibitoren cilastatin. Imipenem findes i både intravenøse og intramuskulære formuleringer.

• Meropenem er stabilt over for pattedyrs dehydropeptidaser og kræver ikke samadministrering af cilastatin. Det blev godkendt til brug i USA i 1996. På de fleste indikationer er det noget mere bekvemt at administrere end imipenem, 3 gange om dagen i stedet for 4 gange. Doser på mindre end 1 g kan administreres som en IV-bolus, mens imipenem normalt administreres som en 20-minutters til en times infusion. Meropenem er noget mindre virksomt end imipenem mod grampositive patogener og noget mere virksomt mod gramnegative infektioner. I modsætning til imipenem, som gav en uacceptabel hyppighed af krampeanfald i et fase 2-forsøg, er meropenem effektivt til behandling af bakteriel meningitis. En systematisk gennemgang udført af en medarbejder i det firma, der markedsfører meropenem, konkluderede, at det giver et højere bakteriel respons og lavere bivirkningsrater end imipenem hos personer med alvorlige infektioner, men ingen forskel i dødelighedsprocent.

• Ertapenem administreres en gang dagligt som en intravenøs infusion eller intramuskulær injektion. Det mangler nyttig aktivitet mod P. aeruginosa- og Acinetobacter-arter, som begge er vigtige årsager til hospitalserhvervede infektioner.

• Doripenem har et aktivitetsspektrum, der minder meget om meropenems. Dets større stabilitet i opløsning gør det muligt at anvende længerevarende infusioner, og det er noget mindre tilbøjeligt til at give krampeanfald end andre carbapenemer.

Panipenem/betamipron (japansk godkendelse 1993)

• Biapenem (japansk godkendelse 2001) udviser lignende effektivitet og bivirkningsrater som de andre carbapenemer.

• Tebipenem (japansk godkendelse 2015) er det første carbapenem, hvis prodrugform, pivalylester, er oralt tilgængelig.

Ugodkendt/forsøg

• Razupenem (PZ-601)
  • PZ-601 er et carbapenemantibiotikum, der i øjeblikket testes for at have et bredt aktivitetsspektrum, herunder stammer, der er resistente over for andre carbapenemer. På trods af tidlige fase II-løfter, har Novartis (som overtog PZ-601 i en fusionsaftale med Protez Pharmaceuticals) for nylig droppet PZ-601 med henvisning til en høj rate af bivirkninger under testning.
• Lenapenem
• Tomopenem
• Thienamycin (thienpenem) det første opdagede carbapenem

Bakterieresistens

Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae er almindelige patogener, der er ansvarlige for urinvejsinfektioner, infektioner i maven og hospitalserhvervet lungebetændelse. Beta-lactamresistens hos disse patogener skyldes oftest ekspression af beta-lactamaseenzymer.

Mellem 2007 og 2011 steg procentdelen af Escherichia coli-isolater fra canadiske hospitaler, der producerer beta-lactamaser med udvidet spektrum (ESBL), fra 3,4 % til 4,1 %; blandt Klebsiella pneumoniae-isolater steg ESBL-producenterne fra 1,5 % til 4,0 %. Disse stammer er resistente over for tredje generations cefalosporiner, der blev udviklet til behandling af beta-lactamaseproducerende ”Enterobacteriaceae”, og carbapenemer betragtes generelt som den foretrukne behandling. På det seneste har mange lande oplevet en dramatisk stigning i prævalensen af Enterobacteriaceae, der producerer både ESBL’er og carbapenemaser, såsom Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). I 2013 var 70 % af de græske Klebsiella pneumoniae-isolater resistente over for tredje generations cefalosporiner og 60 % resistente over for carbapenemer. Den stigende prævalens og vanskeligheden ved behandling af sådanne multiresistente Enterobacteriaceae har ført til en renæssance for brugen af antibiotika såsom colistin, som blev opdaget i 1950’erne, men som indtil for nylig sjældent blev anvendt på grund af uinteressante toksicitetsniveauer.

Prevalensen af carbapenemresistente Enterobacteriaceae på pædiatriske intensivafdelinger (Cairo, Egypten) var 24 %, og forskellige gener af carbapenemaser blev påvist i 80 % af carbapenemresistente Enterobacteriaceae med dominans af blaOXA-48.

Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter baumannii

Infektioner forårsaget af de ikke-fermenterende gramnegative bakterier Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter baumannii forekommer hyppigst hos hospitalsindlagte personer. Disse bakterier udviser en usædvanlig høj grad af iboende resistens over for antibiotika på grund af deres udtryk for en bred vifte af resistensmekanismer. Antibiotika krydser den ydre membran hos Pseudomonas og Acinetobacter ca. 100 gange langsommere end hos Enterobacteriaceae, hvilket til dels skyldes deres brug af poriner, der kan antage en konformation med en meget begrænset indgangskanal. Endvidere kan porinniveauerne nedreguleres som reaktion på antibiotikaeksponering. Antibiotiske molekyler, som med succes krydser porinkanalerne, kan fjernes af effluxpumper. Nedregulering af porin OprD2 er en vigtig bidragyder til imipenemresistens.

Som Enterobacteriaceae kan Pseudomonas og Acinetobacter udtrykke en lang række antibiotika-deaktiverende enzymer, herunder beta-lactamaser. Pseudomonas producerer en inducerbar bredspektret beta-lactamase, AmpC, som produceres som reaktion på udsættelse for beta-lactam. Kombinationen af inducerbar AmpC-ekspression, dårlig membranpermeabilitet og effluxpumper gør Pseudomonas resistent over for de fleste beta-lactamer. Den kliniske effektivitet af carbapenemer i forbindelse med Pseudomonas-infektioner skyldes til dels, at de, selv om de er stærke induktorer af AmpC, er dårlige substrater. Identifikationen af Pseudomonas-stammer, der producerer beta-lactamaser, som er i stand til at spalte carbapenemer, f.eks. New Delhi metallo-beta-lactamase, har givet anledning til stigende bekymring med hensyn til risikoen for en æra af ubehandlede Pseudomonas-infektioner.

Struktur

Strukturelt ligner carbapenemerne meget penicillinerne (penamer), men svovlatomet i position 1 i strukturen er blevet erstattet med et kulstofatom, og der er indført en umætning – deraf navnet på gruppen, carbapenemer.

Grupper

Carbapenemer er yderligere opdelt i grupper med ertapenem som det eneste eksempel. Carbapenemer i gruppe 2 (imipenem, meropenem og doripenem) identificeres på grundlag af deres effektivitet over for Pseudomonal-arter.

Biosyntese

Carbapenemerne menes at dele deres tidlige biosyntetiske trin, hvor kerneringssystemet dannes. Malonyl-CoA kondenseres med glutamat-5-semialdehyd med samtidig dannelse af den femdelte ring. Derefter bruger en β-lactam-syntetase ATP til at danne β-lactam og den mættede carbapenamkerne. Yderligere oxidation og ringinversion giver det grundlæggende carbapenem.

Administration

På grund af deres udvidede spekter, ønsket om at undgå dannelse af resistens og det faktum, at de generelt har dårlig oral biotilgængelighed, administreres de intravenøst på hospitaler i forbindelse med mere alvorlige infektioner. Der forskes dog i øjeblikket i at udvikle et effektivt oralt carbapenem.

Se også

• Faropenem er nært beslægtet, men det er et penem, ikke et carbapenem.
• Antimikrobiel resistens
  • NDM-1 er et enzym, der introducerer bakteriel resistens over for carbapenem-antibiotika via hydrolyse af carbapenem-ryggen og derved inaktiverer dets evne til at hæmme cellevægssyntesen.

• Structure Activity Relationships “Antibacterial Agents; Structure Activity Relationships”, André Bryskier MD; begynder på s. 131
• Side 2: Ertapenem vs. Meropenem: Ækvivalens af kliniske og mikrobiologiske resultater. 2010