METHODOLOGISKE SPØRGSMÅL
Der er givet en kort oversigt over den nuværende viden om prævalens, incidens og risikofaktorer for demens. Selv om der gøres fremskridt i forståelsen af demenssygdomme, er de grundlæggende mekanismer, der forårsager de fleste demenssygdomme, stadig ukendte, og der findes endnu ikke tilfredsstillende behandlingsmuligheder. Undersøgelser af demenssygdomme vanskeliggøres af visse metodologiske problemer, der er forbundet med sygdommen. Disse metodologiske problemer kan påvirke undersøgelsernes resultater og er delvis ansvarlige for variationen i resultaterne på tværs af undersøgelserne. Uden at have til hensigt at give en fuldstændig oversigt over de metodologiske spørgsmål i forbindelse med undersøgelse af demens, vil vi her kort behandle fire vigtige spørgsmål.
Diagnostisk procedure
Det vigtigste problem i forbindelse med undersøgelse af demens og Alzheimers sygdom er at definere resultatet. Der findes endnu ikke en enkelt diagnostisk test for AD eller de fleste af de andre typer demenssygdomme. Diagnosen AD er baseret på kliniske kriterier og kan klassificeres som mulig, sandsynlig eller sikker. Der findes flere sæt kriterier, hvoraf kriterierne fra National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) og Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA) fra 1984 er de mest anvendte.13 Den diagnostiske udredning af demens er tids- og omkostningskrævende. I store befolkningsbaserede undersøgelser er det umuligt at vurdere alle forsøgspersoner med en fuldstændig diagnostisk undersøgelse. Hvis man anvender lægejournaler til at identificere tilfælde, vil det føre til en undervurdering af antallet af personer med demens, da mange af demenstilfældene aldrig diagnosticeres i et formelt miljø.
Der er derfor i store befolkningsbaserede undersøgelser normalt anvendt en trinvis fremgangsmåde til at identificere tilfælde. De fleste undersøgelser anvender en af to mulige trinvise tilgange. (1) Alle forsøgspersoner vurderes ved hjælp af en screeningstest. Kun de, der præsterer under et bestemt cut off-niveau, får en omfattende vurdering. En ulempe ved denne fremgangsmåde er screeningstesters lave følsomhed. Personer, der er demente, men som scorer over cut-off-grænsen på screeningstesten, overses. Der kan være tale om milde tilfælde og personer med gode kognitive reserver, f.eks. på grund af et højt uddannelsesniveau. (2) En delprøve, stratificeret efter visse karakteristika såsom alder, køn og præstation på en screeningstest, modtager en omfattende diagnostisk vurdering. Resultaterne ekstrapoleres til hele stikprøven. Denne fremgangsmåde indebærer, at ikke alle tilfælde vil få en omfattende vurdering, hvilket kan resultere i manglende præcision. Brugen af forskellige kriterier til at diagnosticere demens og de forskellige metoder til at operationalisere disse kriterier i store stikprøver kan resultere i meget varierende estimater af hyppigheden. Vanskeligheden ved at diagnosticere mild demens kan føre til et yderligere problem i incidensundersøgelser, da tilfælde, der er meget milde og derfor ikke anerkendes ved baseline, fejlagtigt kan blive talt med som incidente tilfælde ved opfølgningen, hvilket resulterer i skæve skøn.14
Insidious onset
Et andet – og beslægtet – metodologisk problem, der er forbundet med demens, er den snigende debut af sygdommen. Neuropatologiske ændringer, der i sidste ende fører til det kliniske demenssyndrom, kan begynde så tidligt som årtier før sygdommen bliver klinisk åbenlys. I lighed med den gradvist voksende neuropatologi sker overgangen fra rask til dement også gradvist og ikke pludseligt. Det tidspunkt, hvor der stilles en demensdiagnose, er i virkeligheden vilkårligt. Desuden yder den kunstige dikotomisering mellem raske og demente ikke retfærdighed til kontinuummet af kognitive (dys)funktioner. Begrebet mild kognitiv svækkelse (MCI) er blevet udviklet for at tage højde for overgangsfasen mellem raske og demente.15 Indførelse af begreber som MCI flytter imidlertid kun problemet, da grænserne mellem raske og MCI og mellem MCI og demente fortsat er lige så vilkårlige og uklare. En mulig løsning ville være at fjerne den arbitrære skelnen mellem normal og dement og i stedet anvende et kontinuerligt resultat, f.eks. en test af kognitive funktioner. Dette ville have flere fordele. For det første kan der spares omkostninger og tid, da det ikke længere er nødvendigt at foretage en omfattende diagnostisk udredning. For det andet kan man ved at afskaffe den kunstige dikotomisering i normal og dement gøre kontinuummet af kognitiv svækkelse mere retfærdigt. Denne tilgang giver også mulighed for at studere progressionen af tilbagegang inden for demente personer.
Biomarkører
Et tredje spørgsmål afspejler det komplekse forhold mellem demenssyndromet og de underliggende sygdomme. Når vi taler om AD, henviser vi til det syndrom, der er karakteriseret ved progressive hukommelsesproblemer, som normalt har en snigende debut osv. Men i det øjeblik diagnosen AD stilles, forudsætter vi, at vi kender det underliggende neuropatologiske substrat – dvs. neuritiske plaques og neurofibrillære tangles. Vi antager, at vi kender dette, fordi det er umuligt at foretage direkte målinger af neuropathologien i løbet af livet. Faktisk har post mortem-undersøgelser vist, at denne antagelse i mange tilfælde er forkert.16 I en rapport fra MRC CFAS om de første 209 forsøgspersoner (48 % demente), der kom til obduktion, var patologi af Alzheimertypen og vaskulær patologi lige almindelige, og begge korrelerede med kognitiv tilbagegang. De fleste forsøgspersoner havde blandet patologi. Ca. en tredjedel af de klinisk demente patienter opfyldte ikke de neuropatologiske kriterier for sikker AD, mens en lige så stor andel af ikke-demente ældre personer opfyldte disse kriterier.16 Neuropatologisk set synes det at være meget vanskeligt at skelne mellem forskellige typer af demens og endog mellem demente og ikke-demente. Der opstår det spørgsmål, om det er nyttigt at foretage kliniske sondringer mellem undertyper af demens, hvis neuropatologi måske slet ikke eksisterer. Et skridt i retning af direkte måling af sygdom i stedet for klinisk fænotype ville være at tage biomarkører som resultat af undersøgelser. Både neuroimaging og cerebrospinalvæske kan give nyttige surrogatmarkører, der giver et mere direkte indtryk af patologien. På denne måde kan man tage højde for muligheden for, at forskellige typer patologi kan eksistere samtidig inden for samme emne. F.eks. kan magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) foranstaltninger, der tyder på patologi af Alzheimertype og vaskulær patologi, vurderes samtidig.
Tværsnitsundersøgelser versus longitudinelle undersøgelser
Studier med et longitudinelt design foretrækkes frem for undersøgelser med et tværsnitsdesign af flere grunde. Det er tænkeligt, at oplysninger om risikofaktorer kan være systematisk forskellige mellem patienter og kontroller. Patientdata skal komme fra en stedfortræder, som måske husker sygehistorien anderledes end en stedfortræder for en kontrolperson eller kontrolpersonen selv. Desuden bestemmes prævalensen både af antallet af nye tilfælde i en given periode og af varigheden af overlevelsen, når patienterne først har fået sygdommen. Analogt hermed kan resultaterne af tværsnitsundersøgelser afspejle det bidrag, som en risikofaktor yder til at udvikle demens såvel som til at overleve, efter at demenssygdommen er begyndt.
Et andet vigtigt spørgsmål i denne henseende er, at risikofaktorer kan ændre sig over tid.17 Virkningen af miljøfaktorer, såsom rygning, kost, fysisk aktivitet og vaskulær sygdom, kan ændre sig over tid både inden for et individ og på tværs af fødselskohorter. Risikofaktorer som f.eks. blodtryk ændrer sig med alderen. Desuden kan sygdommen, når den først er startet, igen påvirke risikofaktoren. F.eks. kan kosten hos en dement person ændre sig, når personen glemmer at spise sine måltider regelmæssigt. Derfor kan forholdet mellem en risikofaktor og sygdom være forskelligt afhængigt af den alder, hvor risikofaktoren måles i forhold til udfaldet.
De aldersrelaterede ændringer i risikofaktorerne gør det vanskeligt at drage kausale slutninger med hensyn til udviklingen af demens. Undersøgelser af blodtryk i relation til demens udgør et godt eksempel på, hvordan forholdet mellem risikofaktorer og demens kan påvirkes af det tidspunkt, hvor risikofaktoren måles.12,18 Der har været modstridende rapporter, idet nogle undersøgelser tyder på, at et lavt blodtryk er forbundet med demens, mens andre rapporterer det modsatte, nemlig at et højt blodtryk er en risikofaktor for demens. Vigtigt i denne henseende er det, at blodtrykket har vist sig at falde som følge af demens. Det er derfor vigtigt, at denne risikofaktor (blodtryk) måles, før sygdomsprocessen begynder. I den alder, hvor de fleste aldringsundersøgelser begynder – dvs. ved 65 års alderen – har de enkelte personer imidlertid allerede gennemgået de første neuropatologiske ændringer, der i sidste ende fører til demens. Så snart sygdomsprocessen er startet (dette kan være år, muligvis årtier, før demenssygdommen bliver åbenlys), er det for sent at måle risikofaktorer, da sygdommen kan være begyndt at påvirke selve risikofaktoren.
Det ser derfor ud til, at risikofaktorer bør måles så tidligt som muligt. Der findes efterhånden flere undersøgelser med mere end 20 års opfølgning.19-21 Disse undersøgelser, der måler risikofaktorer midt i livet for at forudsige demens i slutningen af livet, har kastet noget lys over den opfattede inkongruens i tidligere undersøgelser. Faktisk kan de modstridende rapporter med hensyn til blodtrykkets virkning på udviklingen af demens helt og holdent forklares af tidspunktet for måling af risikofaktoren. Tværsnitsundersøgelser tyder på, at lavt blodtryk er forbundet med demens. Undersøgelser, der måler blodtrykket midt i livet, har konsekvent vist, at hypertension midt i livet er forbundet med demens sidst i livet.