I konjunktivaens interpalpebrale rum udvikles ofte uregelmæssige vævsforandringer, som for det meste er minimalt patologiske eller slet ikke patologiske. Dette sted er udsat for ultraviolet (UV) stråling og atmosfæriske irritanter og er modtageligt for tørhed; derfor er læsioner som pingueculae og pterygia almindeligt forekommende uregelmæssigheder på øjenoverfladen og tiltrækker generelt minimal opmærksomhed ved undersøgelsen.
Skvamøse neoplastiske sygdomme forekommer dog lejlighedsvis. Invasivt konjunktivt pladecellekarcinom er ofte histologisk forudgået af konjunktiv intraepithelial neoplasme (CIN), som udgør den hyppigst forekommende konjunktivale neoplastiske vækst. Disse læsioner – som ofte fejldiagnosticeres som mere typiske øjenoverfladebevoksninger – er langsomt progressive, lokalt invasive og har intet metastatisk potentiale. De kan dog lejlighedsvis forårsage betydelige lokale skader på øjenoverfladen og kan udvikle sig til det mere invasive pladecellekarcinom. Både diagnosen og behandlingen af CIN kan være en udfordring. Denne artikel giver indsigt til OD’er, som måske ikke støder på CIN for ofte og gerne vil have et klinisk overblik.
Fig. 1a. I tilfælde 1 har læsionen både leukoplakiske og gelatinøse zoner. Behandlingen blev indledt med MMC 0,02 % QID. Fig. 1b. Estimeret omfang af læsionen fremhævet. Fig. 1c. Efter den første tre ugers behandling viser læsionen en dramatisk reduktion i størrelse. Patienten blev sat på en udskylningsperiode på to uger og blev instrueret om at foregribe et andet MMC-kursus. Fig. 1d. Læsionen viste fuldstændig opløsning efter udskylning. Klik på billedet for at forstørre.
CIN-udvikling
Genesen af en epithelial kræftcellepopulation, eller carcinom, kræver en række ændringer i cellernes adfærd. Celler, der udviser denne dysplasi, viser en uorganiseret vækst og modning, hvilket resulterer i en overmængde af umodne celler, som kontrasteres af en samtidig relativ mangel på modne celler af denne linje. Selv om dysplasi er en reversibel proces, kan dysplastiske celler undergå yderligere mutationer, hvilket resulterer i neoplastisk transformation, hvorved cellerne bliver ufølsomme over for væksthæmmere og bliver invasive.
Neoplastiske karcinomer kan være lokalt afgrænset af basalmembranen – kendt som carcinoma in situ – eller kan være invasive, hvilket er karakteriseret ved, at læsionen bryder gennem den respektive basalmembran og spreder sig lokalt. Denne stadieinddeling henviser imidlertid ikke til to separate enheder; carcinoma in situ repræsenterer snarere et foreløbigt trin på det samme kontinuum af neoplasi. Hvis man lader det stå alene, kan carcinoma in situ i sidste ende blive invasivt.
Selv om det er muligt for squamøst karcinom at springe trin af CIN over, er det ofte midtpunktet i sygdommens ætiologi. CIN er en unormal linje af konjunktivale (og muligvis corneale) epitelceller og repræsenterer enten simpel dysplasi (delvis tykkelse af epitelvæv) eller carcinoma in situ, når læsionen er fuld tykkelse.1-4 CIN er en del af spektret af neoplastiske lidelser i konjunktiva og cornea, der samlet er kendt som ocular surface squamous neoplasia (OSSN). Hvis CIN bliver invasiv ved at bryde gennem basalmembranen, omklassificeres den som invasivt pladecellekarcinom (SCC).
Og selv om CIN er ualmindeligt, er det den hyppigst forekommende konjunktivale neoplasme i USA.4 Risikofaktorer for udvikling af CIN og alle former for OSSN er UV-eksponering (især UV-B), mandligt køn, udsættelse for olieprodukter, kraftig tobaksrøg, human immundefektvirus (HIV) og human papillomavirus (HPV) type 16, selv om denne sidste risiko fortsat er kontroversiel.1,3-5 CIN-prognosen er normalt god, undtagen i tilfælde, hvor væksten er usædvanlig stor. Når først læsionen bryder basalmembranen og bliver invasiv, er prognosen dårligere og kræver ofte aggressiv behandling som f.eks. enukleation eller exteneration. Selv i disse tilfælde er risikoen for fjernmetastase lav.
Figurer 2a-c (fra top til bund). I tilfælde 2 var der tale om en lille mistænkt CIN-læsion, der blev opdaget tilfældigt ved undersøgelsen. Behandlingen blev indledt med INF-a2b QID, indtil 10mL-flasken var tom. Den anslåede samlede udstrækning af neoplastiske marginer er fremhævet med grønt. Endelig blev der set en opløsning, med samtidig SCH relateret til valsalva (ikke medicininduceret). Behandlingen krævede en måned med en million IU QID og derefter 10 dage QID med tre millioner IU INF-a2b.
Fig. 2a-c (fra top til bund). Tilfælde 2 vedrørte en lille mistænkt CIN-læsion, der blev opdaget tilfældigt ved undersøgelsen. Behandlingen blev indledt med INF-a2b QID, indtil 10mL-flasken var tom. Den anslåede samlede udstrækning af neoplastiske marginer er fremhævet med grønt. Endelig blev der set en opløsning, med samtidig SCH relateret til valsalva (ikke medicininduceret). Behandlingen krævede en måned med en million IU QID og derefter 10 dage QID med tre millioner IU INF-a2b. Klik på billedet for at forstørre.
Klinisk præsentation
Det kliniske udseende af CIN er en unormal, let forhøjet, kødagtig masse, der typisk er placeret i den interpalpebrale limbalzone (95 % af alle læsioner).6 Prædilektionen for dette område skyldes sandsynligvis dets karakteristika. UV-B-eksponeringen er størst i den interpalpebrale zone, og stamcellezonen i limbussen er et overgangsrum mellem hornhinde- og konjunktivalepitel. Denne overgangszone udgør sandsynligvis en særlig risiko for, at vævet undergår dysplasi.
De konjunktivale læsioner kan være geléagtige, papillære eller, mindre almindeligt, leukoplakiske, som opstår som følge af hyperkeratose. Disse læsioner er normalt veldefinerede og vil vise en vis grad af fødende vaskulatur.3,7,8 Femoghalvfems procent af tilfældene vil involvere limbussen.6 Corneale manifestationer viser lignende hvidtning og kan udvise grå, fimbrikerede (dvs. fingerlignende) epithelfremspring fra limbussen. Klassisk vil læsionerne vise positiv farvning eller stippling med rose bengal, hvilket kan være nyttigt ved den kliniske differentiering af CIN fra andre konjunktivale læsioner.8,9
Trods relativt fremtrædende fund på papiret kan CIN- og SCC-læsioner være udfordrende at differentiere fra mere normale vækster i konjunktiva, såsom pingueculae, pterygia og nevi. Dette kan føre til fejldiagnosticering i op til 60 % af tilfældene, selv når de vurderes af erfarne klinikere, hvilket gør biopsi med histologisk vurdering potentielt værdifuld.3
Diagnostisk testning
Historisk set omfattede testning excisionsbiopsi, der blev udført på tidspunktet for den kirurgiske fjernelse. Læger anvender imidlertid nu kemoterapi som en primær behandlingsform, hvilket kan begrænse adgangen til biopsi.
Et nyere diagnostisk værktøj er aftrykscytologi, som udføres ved at påføre et filterpapir på læsionen, fjerne det overfladiske epithel og muliggøre minimalt invasive histologiske undersøgelser. Dette er ca. 80 % følsomt, selv om falsk negative resultater fortsat er dets svaghed, fordi opsamlingspapiret kan blive blokeret af overskydende keratose i læsionen; gentagne forsøg er generelt mere vellykkede.8 En undersøgelse viser, at ultrahøjopløsende OCT, som dog ikke er tilgængelig på nuværende tidspunkt, er meget følsom til differentiering af OSSN og pterygium på grundlag af læsionens epitheltykkelse.10
Behandling
Den traditionelle behandling af CIN er excision med marginaler på 1 mm til 5 mm, afhængigt af omfanget og historikken af primære og tilbagevendende læsioner. Corneal involvering debrideres med en kirurgisk kniv, og der anvendes kryoterapi på sengen og konjunktivalkanterne. Scleraen efterlades bar. Dette er normalt en succes, men der rapporteres om recidiv på mellem 10 % og 52 %, afhængig af andelen af klare kirurgiske marginer, som bestemmes af postoperativ histologi.6-11 Satsen falder til 5 %, hvis der opnås klare marginer; desværre viser undersøgelser, at det er vanskeligt at garantere klare marginer.8,9 Disse tal synes at understøtte brugen af de bredest mulige marginer; der er imidlertid konsekvenser af omfattende konjunktival excision: cicatriciale forandringer, limbisk stamcellemangel, scleral smeltning, betydelig forstyrrelse af tårefilmen og uregelmæssige ændringer i corneal astigmatisme.
Topiske muligheder
For nylig er topiske kemoterapeutika blevet populære til behandling af CIN, da de har den fordel, at de behandler hele øjenoverfladen og, når de anvendes med omtanke, synes at blive godt tolereret.
Mitomycin. Mitomyciner, der blev opdaget i 1950’erne, er biprodukter fra gæring af Streptomyces caespitosus. Mitomycin-C (MMC), det sidste af disse molekyler, der blev opdaget, er en antimetabolit, der anvendes uden for øjenpleje som et kemoterapimiddel mod tumorer.12,13 MMC virker som et alkylerende middel, der forhindrer DNA-spaltning under cellens mitose, en ændring, der er ekstremt giftig.1 Selv én af disse krydsforbindelser kan være dødelig for en celle.13 Desuden kan MMC generere reaktive oxygenarter og øge syntesen af tumornekrosefaktor (TNF).
Og selv om det har sine rødder i onkologien, er brugen af MMC blevet mere udbredt, især inden for øjenpleje, i forsøg på at begrænse overdreven postoperativ ardannelse. Optometrister, der tager sig af kirurgiske patienter, kan være bekendt med dets intraoperative anvendelse for at forhindre ardannelse hos patienter, der har gennemgået en glaukomfiltreringsprocedure, og dets anvendelse i PRK for at forhindre corneal slør på hornhinden. Siden den første OSSN-associerede anvendelse i midten af 1990’erne har MMC vist sig at være effektiv med succesrater på mellem 82 % og 100 %. Doseringen er typisk en 0,04 % koncentration, der gives QID i cyklusser med en uge på og en uge af, eller en 0,02 % koncentration doseres kontinuerligt i fire ugers behandlinger.4 Medicineringstoksiciteten er større ved længerevarende behandlinger eller højere koncentrationer
Da MMC er en særlig potent, potentielt farlig medicin, kan bivirkningerne – f.eks. limbisk stamcellemangel og scleral smeltning – være alvorlige. Mere hyppigt forekommende bivirkninger såsom corneal og konjunktiv epitheliopati og konjunktival injektion er forbigående.4,14 Når MMC anvendes, kræver MMC omhyggelig opfølgning og ophør af medicinen, når der er mistanke om en betydelig bivirkning.
5-Fluorouracil (5-FU). Dette er en anden antimetabolit, der anvendes til behandling af dermatologiske tumorer og også af glaukomkirurgerne. Dens mekanisme blokerer DNA-syntese ved at gribe ind i enzymet thymidylatsyntase. Ved behandling af OSSN doseres 5-FU normalt i en koncentration på 1 % QID en måned på og en måned fra, indtil det forsvinder. De fleste tilfælde forsvinder efter en eller to cyklusser, men i nogle tilfælde tager det helt op til fem. Epitheltoksicitet, der resulterer i erosion eller afskalning, er almindelig. I en undersøgelse blev behandlingsvarigheden fastsat som den tid, der gik, indtil der opstod afskalning, med en behandlingsfri periode, der varede indtil reepithelisering. På trods af denne smertefulde komplikation synes bivirkningerne ved 5-FU ikke at være så alvorlige som ved MMC, og recidivfrekvenserne rapporteres generelt som værende tilsvarende.4,14
Fig. 3a. Tilfælde 3 involverede en moderat stor formodet papillomatøs CIN. Patienten blev startet i behandling INF-a2b tre millioner IE i 10 dage. Fig. 3b. Estimeret samlet læsionsstørrelse. Fig. 3c. Efter behandlingen. Næsten fuldstændig opløsning af væksten med fortsat uregelmæssigt hornhindeepithel. Mod råd valgte patienten at observere på dette tidspunkt. Klik på billedet for at forstørre.
Interferon alfa 2b (INF-a2b). Interferoner er en undergruppe af naturligt forekommende inflammatoriske proteiner, der er kendt som cytokiner. De produceres af aktiverede immunceller og har variable antineoplastiske, antivirale og antimikrobielle virkninger. Den første rapporterede anvendelse af INF-a2b i 1994 resulterede i en vellykket løsning af en CIN-læsion ved lokal anvendelse.5 Siden da er INF-a2b blevet anvendt både lokalt og subkonjunktivalt med god effekt til behandling af OSSN.
Perilesional dosering har den største effektivitet med 87 % til 100 % opløsning i løbet af en femugers periode (med injektioner givet op til tre gange om ugen).4,14,15 Flere injektioner er nødvendige for at opnå dette effektivitetsniveau, hvilket resulterer i, at op til 100 % af patienterne udvikler systemiske myalgier og feber.5,14 Topikal dosering svarer nogenlunde til MMC i effektivitet.14,15 Det gives i en koncentration på en million internationale enheder (IE) pr. millimeter og doseres QID i en måned ud over klinisk opløsning. Når der ikke indtræder resolution, kan koncentrationen øges til op til tre millioner IU, ligeledes QID. Uanset behandlingskoncentrationen fremstiller apotekerne generelt flasken ud fra et enkelt præparat af en million IU. Dette præparat på en million IE kan koncentreres yderligere ved at reducere mængden af bærestof i flasken. Bivirkninger af topisk INF-a2b er milde, idet hyperæmi og follikulær konjunktivitis er hyppigt rapporteret; keratitis er rapporteret mindre hyppigt.4
Topisk vs. kirurgi
Og selv om biopsi og kirurgisk excision historisk set var den foretrukne behandling, har topiske kemoterapeutika, som har nogle teoretiske fordele i forhold til kirurgi, vundet en vis accept som frontlinjebehandling. Ved kirurgi er det umuligt at garantere klare marginer – en egenskab, der er nødvendig for den bedste prognose. Jo større vævsmængde der fjernes for at sikre klare margener, jo større er risikoen for langvarig forstyrrelse af øjenoverfladen. Topiske midler behandler hele øjenoverfladen, hvilket eliminerer behovet for at identificere marginer og muliggør effektiv behandling af neoplastiske cellepopulationer, der ikke kunne identificeres tydeligt ved mikroskopisk analyse – en fordel, der kan føre til en kombination af topiske midler med kirurgisk excision som en samlet behandlingsprotokol for store læsioner. Ulempen ved topisk behandling er naturligvis, at da hele øjenoverfladen udsættes for medicinen – teknisk set en overbehandling – kan der opstå komplikationer, og især i forbindelse med MMC kan disse komplikationer, selv om de er sjældne, være alvorlige.
Med hensyn til effektivitet har alle topiske kemoterapimidler til behandling af OSSN en rimelig god effekt. INF-a2b har gennemgået head-to-head-effektivitetsundersøgelser i forhold til kirurgisk resektion og har vist sig at fjerne læsionen med sammenlignelige hastigheder, og recidivraten kan faktisk være lavere for INF-a2b i forhold til resektion4 . Opfølgningsundersøgelser rapporterer, at dets anvendelse er mere hensigtsmæssig ved simple eller små læsioner, mens kirurgi er at foretrække ved mere fremskredne læsioner, selv om topisk behandling kan være at foretrække ved recidiverende læsioner.4,15
MMC har generelt det korteste behandlingsforløb, men er det mest toksiske og medfører den største risiko for komplikationer. 5-FU har en middelmådig bivirkningsprofil og behandlingsvarighed; det er også det billigste af gruppen. INF-a2b har en bedre tolerabilitet, men er ofte forbundet med længere behandlingstid og større omkostninger.4,13-16
Kost kan bestemt være en overvejelse, når man beslutter sig for at anvende aktuelle kemoterapeutika. Forsikringsselskaber vil undertiden nægte at dække disse lægemidler og rapportere deres anvendelse som eksperimentel. Ved korte behandlingsforløb og kun ved sammenligning af de samlede sundhedsudgifter er topiske kemoterapeutika billigere end kirurgi; de kan dog overstige udgifterne til kirurgi efter flere forløb.
Selv om man ser bort fra denne mulige hindring, synes topiske kemoterapeutika at være en god mulighed for behandling af konjunktiv intraepitheliale neoplasmer, når de anvendes på en kontrolleret måde, i betragtning af deres effektivitet, muligheden for at undgå kirurgi og den generelle tolerabilitet.
Dr. Bronner er ansat optometrist ved Pacific Cataract and Laser Institute i Kennewick, Wash.
1. Kiire CA, Dhillon B. Ætiologi og foreninger af konjunktiv intraepithelial neoplasi. Br J Ophthalmol. 2006:90(1);109-13.
2. Birkholz ES et al. Treatment of ocular surface squamous cell intraepithelial neoplasia with and without mitomycin C. Cornea. 2011;30;30:37-41.
3. Lee GA, Hirst LW. Neoplasi af pladehud på øjenoverfladen. Oversigt over oftalmologi. 1995; 39:429-50.
4. Nelson KD, McSoley JJ. Kliniske fund og behandling af konjunktiv intraepithelial neoplasi. Optometry. 2011; 82:15-21.
5. Nanji AA, Sayyad FE, Karp CL. Aktuel kemoterapi til behandling af squamøs neoplasi på øjenoverfladen. Current Opinion in Ophthalmology. 2013; 24:336-42.
6. Warner M, Jakobiec F. Squamous Neoplasms of te Conjunctiva. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ eds. Cornea. 2nd ed. St Louis: Mosby; 2004:557-70.
7. Rapuono CJ, Luchs JI, Kim T. Conjunctival and External Disease. Anterior Segment: de nødvendige forudsætninger. Ed. Krachmer, JH. Mosby. 2000;33-6.
8. Huerva V og Ascaso FJ. Conjunctival Intraepithelial Neoplasia – Clinical Presentation, Diagnosis and Treatment Possibilities (konjunktiv intraepithelial neoplasi – klinisk præsentation, diagnose og behandlingsmuligheder). Srivstava S (Ed.) ISBN: 978-953-307-987-5, InTech.
9. Nelson KD, McSoley JJ. Kliniske fund og behandling af konjunktiv intraepithelial neoplasi. Optometry. 2011;82:15-21.
10. Kieval JZ1, Karp CL, Abou Shousha M, et al. Ultrahøjopløsende optisk kohærenstomografi til differentiering af pladeformet neoplasi på øjenoverfladen og pterigia. Invest Ophthalmol and Vis Sci. 2011; 52:1741.
11. Peksayar G, Soyturk MK, Demiryont M: Langtidsresultater af kryoterapi på maligne epitheliale tumorer i konjunktiva. Amer J of Ophthalmol. 1989;107: 337.
12. Santhiago MR, Netto MV, Wilson SE. Mitomycin C: Biologiske virkninger og anvendelse i refraktiv kirurgi. Cornea. 2012; 31:311-21.
13. Tomaz M. Mitomycin C: lille, hurtig og dødbringende (men meget selektiv). Chem and Biol. 1995; 2:575-9.
14. Majmudar PA, Epstein RJ. Antimetabolitter ved neoplasi i øjenoverfladen. Curr Opin in Ophthalmol. 1998; 9:35-9.
15. Besley J, Pappalardo J, Lee GA. Risikofaktorer for recidiv af squamøs neoplasi i øjenoverfladen efter behandling med topisk mitomycin C og interferon alfa 2b. Amer J of Ophthalmol 2014; 157:287-93.
16. Boehm M og Huang AJW. Behandling af recidiverende corneal og konjunktiv intraepithelial neoplasi med topisk interferon alfa-2b. Ophthalmol. 2004; 111:1755-61.