Farmakoterapeutisk gruppe: Antigigtpræparat, præparater, der hæmmer urinsyreproduktionen. ATC-kode: M04AA03.
Pharmacology: Farmakodynamik: Virkningsmekanisme: Urinsyre er slutproduktet af purinmetabolismen hos mennesker og dannes i kaskaden hypoxanthin → xanthin → urinsyre. Begge trin i ovenstående transformationer katalyseres af xanthinoxidase (XO). Febuxostat er et 2-arylthiazolderivat, der opnår sin terapeutiske virkning ved at sænke serumurinsyre ved selektivt at hæmme XO. Febuxostat er en potent, ikke-purinselektiv inhibitor af XO (NP-SIXO) med en in vitro inhiberings-Ki-værdi på mindre end 1 nanomolær. Febuxostat har vist sig at hæmme både den oxiderede og den reducerede form af XO potent. Ved terapeutiske koncentrationer hæmmer febuxostat ikke andre enzymer, der er involveret i purin- eller pyrimidinmetabolismen, nemlig guanindeaminase, hypoxanthin-guaninphosphoribosyltransferase, orotatphosphoribosyltransferase, orotidinmonofosfat-decarboxylase eller purinnukleosidphosphorylase.
Klinisk effekt og sikkerhed: febuxostats effekt blev påvist i tre fase 3-pivotalundersøgelser (de to pivotale APEX- og FACT-undersøgelser og den supplerende CONFIRMS-undersøgelse, der beskrives nedenfor), som blev gennemført hos 4101 patienter med hyperurikæmi og gigt. I hvert fase 3-pivotalstudie viste febuxostat en overlegen evne til at sænke og opretholde serumurinsyreniveauet sammenlignet med allopurinol. Det primære effektmål i APEX- og FACT-undersøgelserne var andelen af patienter, hvis sidste 3 månedlige serumurinsyreniveauer var < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). I den yderligere fase 3 CONFIRMS-undersøgelse var det primære effektmål den andel af patienter, hvis serumuratniveau var < 6,0 mg/dL ved det sidste besøg. Ingen patienter med organtransplantation er blevet inkluderet i disse studier (se Forholdsregler).
CONFIRMS-undersøgelse: CONFIRMS-undersøgelsen var en fase 3, randomiseret, kontrolleret, 26 ugers undersøgelse for at evaluere sikkerheden og virkningen af febuxostat 40 mg og 80 mg i sammenligning med allopurinol 300 mg eller 200 mg hos patienter med gigt og hyperurikæmi. To tusind to hundrede og seksogtres (2269) patienter blev randomiseret: febuxostat 40 mg QD (n=757), febuxostat 80 mg QD (n=756) eller allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Mindst 65 % af patienterne havde mild-moderat nedsat nyrefunktion (med en kreatininclearance på 30-89 mL/min). Profylakse mod gigtudbrud var obligatorisk i løbet af 26-ugers perioden.
Andelen af patienter med serumuratniveauer på < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) ved det sidste besøg, var henholdsvis 45 % for 40 mg febuxostat, 67 % for febuxostat 80 mg og 42 % for allopurinol 300/200 mg.
APEX-undersøgelse: Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) var et fase 3, randomiseret, dobbeltblindet, multicenter, 28 ugers fase 3-undersøgelse. Et tusinde og tooghalvfjerds (1072) patienter blev randomiseret: placebo (n=134), febuxostat 80 mg QD (n=267), febuxostat 120 mg QD (n=269), febuxostat 240 mg QD (n=134) eller allopurinol (300 mg QD for patienter med et baseline serumkreatinin ≤1.5 mg/dL eller 100 mg QD til patienter med et baseline serumkreatinin >1,5 mg/dL og ≤2,0 mg/dL). To hundrede og fyrre mg febuxostat (2 gange den anbefalede højeste dosis) blev anvendt som sikkerhedsevalueringsdosis.
APEX-undersøgelsen viste statistisk signifikant overlegenhed af febuxostat 80 mg QD-behandlingsarmen i forhold til de konventionelt anvendte doser af allopurinol 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) behandlingsarm med hensyn til at reducere sUA under 6,0 mg/dL (357 μmol/L) (se tabel 1).
FACT-undersøgelse: Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT)-studiet var et fase 3, randomiseret, dobbeltblindet, multicenter, 52 ugers studie. Syvhundrede og tres (760) patienter blev randomiseret: febuxostat 80 mg QD (n=256), febuxostat 120 mg QD (n=251) eller allopurinol 300 mg QD (n=253).
FACT-undersøgelsen viste den statistisk signifikante overlegenhed af både febuxostat 80 mg QD-behandlingsarmen i forhold til den konventionelt anvendte dosis af allopurinol 300 mg-behandlingsarmen med hensyn til at reducere og fastholde sUA under 6,0 mg/dL (357 μmol/L).
Tabel 1 opsummerer resultaterne af effektmålene i alle 3 undersøgelser: Se tabel 1.
Klik på ikonet for at se tabel/diagram/billede
Febuxostats evne til at sænke serumurinsyreniveauet var hurtig og vedvarende.
Sænkning af serumurinsyreniveauet til <6,0 mg/dL (357 μmol/L) blev noteret ved besøget i uge 2 og blev opretholdt under hele behandlingen.
Primært endepunkt i undergruppen af patienter med nedsat nyrefunktion:
Primært endepunkt i undergruppen af patienter med nedsat nyrefunktion: En analyse hos patienter med gigt, der havde let til moderat nedsat nyrefunktion, blev prospektivt defineret i CONFIRMS-undersøgelsen, som vist i tabel 2, febuxostat 80 mg var signifikant mere effektiv til at sænke serumuratniveauet til < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) sammenlignet med allopurinol 300 mg/200 mg eller febuxostat 40 mg hos patienter, der havde gigt med let til moderat nedsat nyrefunktion (65 % af de undersøgte patienter). (Se tabel 2.)Klik på ikonet for at se tabel/diagram/billede
Primært endepunkt i undergruppen af patienter med sUA ≥ 10 mg/dL: Ca. 40 % af patienterne (kombineret APEX og FACT) havde en sUA på ≥ 10 mg/dL ved baseline. I denne undergruppe opnåede febuxostat det primære effektmål (sUA < 6,0 mg/dL ved de sidste 3 besøg) hos 41 % (80 mg QD) af patienterne sammenlignet med 9 % i allopurinol 300 mg/100 mg QD og 0 % i placebogrupperne.
I CONFIRMS-undersøgelsen var andelen af patienter, der opnåede det primære effektmål (sUA < 6.0 mg/dL ved det sidste besøg) for patienter med et baseline serumuratniveau på ≥ 10 mg/dL behandlet med febuxostat 40 mg QD var henholdsvis 27 % (66/249), med febuxostat 80 mg QD 49 % (125/254) og med allopurinol 300 mg/200 mg QD 31 % (72/230).
Kliniske resultater: andel af patienter, der kræver behandling for et gigtudbrud: APEX-undersøgelse: I løbet af den 8 ugers profylakseperiode var andelen af forsøgspersoner, der havde behov for behandling for gigtudbrud, 28 %-febuxostat 80 mg, 23 %-allopurinol 300 mg og 20 %-placebo. Gigtudbrud steg efter profylakseperioden og faldt gradvist over tid. Mellem 46 % og 55 % af forsøgspersonerne modtog behandling for gigtudbrud fra uge 8 og uge 28. Gigtudbrud i løbet af de sidste 4 uger af undersøgelsen (uge 24-28) blev observeret hos 15 % (febuxostat 80 mg), 14 % (allopurinol 300 mg) og 20 % (placebo) af forsøgspersonerne.
FACT-undersøgelse: I løbet af den 8 ugers profylakseperiode var andelen af forsøgspersoner, der havde brug for behandling for et gigtudbrud, 22 % og 21 % for henholdsvis febuxostat 80 mg og allopurinol 300 mg behandlingsgrupperne. Efter den 8 ugers profylakseperiode steg forekomsten af gigtudbrud og faldt gradvist over tid (64 % og 70 % af forsøgspersonerne modtog behandling for gigtudbrud fra uge 8-52). Gigtudbrud i løbet af de sidste 4 uger af undersøgelsen (uge 49-52) blev observeret hos 6 % (febuxostat 80 mg) og 11 % (allopurinol 300 mg) af forsøgspersonerne.
Andelen af forsøgspersoner, der krævede behandling for et gigtudbrud (APEX- og FACT-undersøgelsen), var numerisk lavere i de grupper, der opnåede et gennemsnitligt serumuratniveau efter baseline <6.0 mg/dL, <5,0 mg/dL eller <4,0 mg/dL sammenlignet med den gruppe, der opnåede et gennemsnitligt serumuratniveau efter baseline ≥6,0 mg/dL i løbet af de sidste 32 uger af behandlingsperioden (uge 20 – uge 24 til uge 49 – 52 intervaller).
CONFIRMS-undersøgelse: Procentdelen af patienter, der havde behov for behandling for gigtudbrud (dag 1 til og med måned 6) var 31 % og 25 % for henholdsvis febuxostat 80 mg- og allopurinolgruppen. Der blev ikke observeret nogen forskel i andelen af patienter, der krævede behandling for gigtudbrud mellem febuxostat 80 mg- og 40 mg-grupperne.
Langtids, open label extension studier: EXCEL-undersøgelse (C02-021): Excel-undersøgelsen var en treårig fase 3, open label, multicenter, randomiseret, allopurinol-kontrolleret, sikkerhedsforlængelsesundersøgelse for patienter, der havde afsluttet de pivotale fase 3-studier (APEX eller FACT). I alt 1 086 patienter blev indskrevet: febuxostat 80 mg QD (n=649), febuxostat120 mg QD (n=292) og allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Ca. 69 % af patienterne krævede ingen behandlingsændring for at opnå en endelig stabil behandling. Patienter, der havde 3 på hinanden følgende sUA-niveauer >6,0 mg/dL, blev trukket tilbage.
Serumuratniveauerne blev opretholdt over tid (dvs. 91 % af patienterne på initial behandling med febuxostat 80 mg havde sUA <6,0 mg/dL i måned 36).
Tre års data viste et fald i forekomsten af gigtudbrud med mindre end 4 % af patienterne, der krævede behandling for et udbrud (dvs. mere end 96 % af patienterne krævede ikke behandling for et opblussen) ved måned 16-24 og ved måned 30-36.
46 % af patienterne på endelig stabil behandling med febuxostat 80 mg QD havde fuldstændig opløsning af den primære palpable tophus fra baseline til det endelige besøg.
FOCUS-studiet (TMX-01-005) var et 5-årigt fase 2, åbent, multicenter, sikkerhedsforlængelsesstudie i åben klinik for patienter, der havde afsluttet febuxostat 4 ugers dobbeltblind dosering i studiet TMX-00-004. 116 patienter blev indskrevet og fik indledningsvis febuxostat 80 mg QD. 62 % af patienterne krævede ingen dosisjustering for at opretholde sUA <6,0 mg/dL og 38 % af patienterne krævede en dosisjustering for at opnå en endelig stabil dosis.
Andelen af patienter med serumuratniveauer på <6.0 mg/dL (357 μmol/L) ved det sidste besøg var større end 80 % (81-100 %) ved hver febuxostat-dosis.
I de kliniske fase 3-studier blev der observeret milde leverfunktionstestafvigelser hos patienter, der blev behandlet med febuxostat (5,0 %). Disse rater svarede til de rater, der blev rapporteret for allopurinol (4,2 %) (se Forholdsregler). Forhøjede TSH-værdier (>5,5 μIU/mL) blev observeret hos patienter i langtidsbehandling med febuxostat (5,5 %) og patienter med allopurinol (5,8 %) i de åbne langtidsforlængelsesundersøgelser (se Forholdsregler).
Langtidsundersøgelser efter markedsføring: CARES-undersøgelsen (TMX-67_301) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet forsøg uden inferioritet, der sammenlignede CV-udfald med febuxostat versus allopurinol hos patienter med gigt og en historie med større CV-sygdom, herunder MI, indlæggelse for ustabil angina pectoris, koronar eller cerebral revaskulariseringsprocedure, slagtilfælde, indlagt forbigående iskæmisk anfald, perifer vaskulær sygdom eller diabetes mellitus med tegn på mikrovaskulær eller makrovaskulær sygdom. For at opnå sUA under 6 mg/dL blev dosis af febuxostat titreret fra 40 mg op til 80 mg (uanset nyrefunktion), og dosis af allopurinol blev titreret i 100 mg intervaller fra 300 til 600 mg hos patienter med normal nyrefunktion og let nedsat nyrefunktion og fra 200 til 400 mg hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion.
Det primære endepunkt i CARES var tiden til første forekomst af MACE, en sammensætning af ikke-fatal MI, ikke-fatalt slagtilfælde, CV-død og ustabil angina pectoris med akut koronar revaskularisering.
Endpunkterne (primære og sekundære) blev analyseret i henhold til intention-to-treat (ITT)-analysen, herunder alle forsøgspersoner, der blev randomiseret og modtog mindst én dosis af dobbeltblind studiemedicin.
I alt 56,6 % af patienterne afbrød forsøgsbehandlingen før tid, og 45 % af patienterne gennemførte ikke alle forsøgsbesøg.
I alt blev 6.190 patienter fulgt i en median på 32 måneder, og den mediane eksponeringsvarighed var 728 dage for patienter i febuxostatgruppen (n 3098) og 719 dage i allopurinolgruppen (n 3092).
Det primære MACE endepunkt optrådte med samme hyppighed i febuxostat- og allopurinolbehandlingsgrupperne (henholdsvis 10,8 % vs. 10,4 % af patienterne; hazard ratio 1,03; tosidet gentaget 95 % konfidensinterval 0,89-1,21).
I analysen af de enkelte komponenter af MACE var hyppigheden af CV-dødsfald højere med febuxostat end med allopurinol (4,3 % vs. 3,2 % af patienterne; HR 1,34; 95 % CI 1,03-1,73). Pludselig hjertedød var den hyppigste årsag til bedømmede CV-dødsfald i febuxostatgruppen (83 ud af 3.098; 2,7 %) sammenlignet med allopurinolgruppen (56 ud af 3.092; 1,8 %). Den biologiske plausibilitet af CV-dødsfald i forbindelse med febuxostat er uklar. Raterne af de andre MACE-hændelser var ens i febuxostat- og allopurinolgrupperne, dvs. ikke-fatal MI (3,6 % vs. 3,8 % af patienterne; HR 0,93; 95 % CI 0,72-1,21), ikke-fatalt slagtilfælde (2,3 % vs. 2,3 % af patienterne; HR 1,01; 95 % CI 0,73-1,41) og akut revaskularisering på grund af ustabil angina pectoris (1,6 % vs. 1,8 % af patienterne; HR 0,86; 95 % CI 0,59-1,26). Raten af dødelighed af alle årsager var også højere med febuxostat end med allopurinol (7,8 % vs. 6,4 % af patienterne; HR 1,22; 95 % CI 1,01-1,47), hvilket primært skyldtes den højere rate af CV-dødsfald i denne gruppe (se Forholdsregler).
Raterne af bedømt hospitalsindlæggelse for hjertesvigt, hospitalsindlæggelser for arytmier, der ikke er forbundet med iskæmi, venøse tromboemboliske hændelser og hospitalsindlæggelse for forbigående iskæmiske anfald var sammenlignelige for febuxostat og allopurinol.
Farmakokinetik: Hos raske forsøgspersoner steg de maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) og arealet under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) af febuxostat dosisproportionalt efter enkelt- og flerdosisdoser på 10 mg til 120 mg. For doser mellem 120 mg og 300 mg observeres en større end dosisproportionel stigning i AUC for febuxostat. Der er ingen mærkbar akkumulation, når doser på 10 mg til 240 mg administreres hver 24. time. Febuxostat har en tilsyneladende gennemsnitlig terminal eliminationshalveringstid (t1/2) på ca. 5 til 8 timer.
Populationsfarmakokinetiske/farmakodynamiske analyser blev udført på 211 patienter med hyperurikæmi og gigt, som blev behandlet med febuxostat 40-240 mg QD. Generelt er de farmakokinetiske parametre for febuxostat, der er estimeret ved disse analyser, i overensstemmelse med dem, der er opnået hos raske forsøgspersoner, hvilket indikerer, at raske forsøgspersoner er repræsentative for farmakokinetisk/farmakodynamisk vurdering i patientpopulationen med gigt.
Absorption: Febuxostat absorberes hurtigt (tmax på 1,0-1,5 timer) og godt (mindst 84 %). Efter enkelt- eller multiple orale doser på 40 mg, 80 mg og 120 mg én gang dagligt er Cmax henholdsvis ca. 1,5-1,6 μg/mL, 2,8-3,2 μg/mL og 5,0-5,3 μg/mL. Den absolutte biotilgængelighed af febuxostat tabletformuleringen er ikke blevet undersøgt.
Efter flere orale doser på 80 mg én gang dagligt eller en enkelt dosis på 120 mg sammen med et måltid med højt fedtindhold var der et fald på henholdsvis 49 % og 38 % i Cmax og et fald på 18 % og 16 % i AUC. Der blev dog ikke observeret nogen klinisk signifikant ændring i det procentvise fald i serumurinsyrekoncentrationen, hvor det blev testet (80 mg multipel dosis). Feburic kan således indtages uden hensyntagen til mad.
Distribution: Det tilsyneladende steady state-distributionsvolumen (Vss/F) af febuxostat varierer fra 29 til 75 L efter orale doser på 10-300 mg. Plasmaproteinbindingen af febuxostat er ca. 99.2 % (primært til albumin) og er konstant over det koncentrationsområde, der opnås med 40 og 80 mg doser. Plasmaproteinbinding af de aktive metabolitter varierer fra ca. 82 % til 91 %.
Biotransformation: Febuxostat metaboliseres i vid udstrækning ved konjugering via uridindiphosphatglucuronosyltransferase (UDPGT) enzymsystemet og oxidation via cytokrom P450 (CYP)-systemet. Der er blevet identificeret fire farmakologisk aktive hydroxylmetabolitter, hvoraf tre forekommer i plasma hos mennesker. In vitro-undersøgelser med humane levermikrosomer viste, at disse oxidative metabolitter primært blev dannet af CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9, og febuxostatglucuronid blev hovedsageligt dannet af UGT 1A1, 1A8 og 1A9.
Eliminering: Febuxostat elimineres både ad hepatiske og renale veje. Efter en 80 mg oral dosis af 14C-mærket febuxostat blev ca. 49 % af dosis genfundet i urinen som uændret febuxostat (3 %), acylglucuronid af det aktive stof (30 %), dets kendte oxidative metabolitter og deres konjugater (13 %) og andre ukendte metabolitter (3 %). Ud over urinudskillelsen blev ca. 45 % af dosis genfundet i fæces som uændret febuxostat (12 %), acylglucuronid af det aktive stof (1 %), dets kendte oxidative metabolitter og deres konjugater (25 %) og andre ukendte metabolitter (7 %).
Renal svækkelse: I et dedikeret fase I farmakokinetisk studie, efter flere doser af 80 mg febuxostat hos patienter med let, moderat eller svær nedsat nyrefunktion, ændrede Cmax af febuxostat sig ikke, i forhold til forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Den gennemsnitlige samlede AUC for febuxostat steg med ca. 1,8 gange fra 7,5 μg-h/mL i gruppen med normal nyrefunktion til 13,2 μg-h/mL i gruppen med svær nyrefunktionsnedsættelse. Cmax og AUC for aktive metabolitter steg op til henholdsvis 2 og 4 gange. Det er dog ikke nødvendigt med nogen dosisjustering hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion.
Baseret på populationsfarmakokinetisk analyse, efter flere doser af febuxostat på 40 mg eller 80 mg, var de gennemsnitlige orale clearanceværdier (CL/F) af febuxostat hos patienter med gigt og let (n=334), moderat (n=232) eller svær (n=34) nedsat nyrefunktion nedsat med henholdsvis 14 %, 34 % og 48 % sammenlignet med patienter med normal (n=89) nyrefunktion. De tilsvarende mediane AUC-værdier af febuxostat ved steady-state hos patienter med nedsat nyrefunktion var forøget med henholdsvis 18 %, 49 % og 96 % efter 40 mg-dosis og 7 %, 45 % og 98 % efter 80 mg-dosis sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion.
Hepatisk svækkelse: Efter flere doser af 80 mg febuxostat hos patienter med let (Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion ændrede Cmax og AUC af febuxostat og dets metabolitter sig ikke signifikant sammenlignet med personer med normal leverfunktion. Der er ikke udført nogen undersøgelser hos patienter med svær leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh klasse C).
Alder: Der blev ikke observeret signifikante ændringer i AUC af febuxostat eller dets metabolitter efter flere orale doser af febuxostat hos ældre sammenlignet med yngre raske forsøgspersoner.
Genre: Efter flere orale doser af febuxostat var Cmax og AUC henholdsvis 24 % og 12 % højere hos kvinder end hos mænd. Vægtkorrigeret Cmax og AUC var dog ens mellem kønnene. Der er ikke behov for dosisjustering baseret på køn.
Toksikologi: Prækliniske sikkerhedsdata: Effekter i ikke-kliniske undersøgelser blev generelt observeret ved eksponeringer, der oversteg den maksimale humane eksponering.
Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertilitet: Der blev gennemført toårige carcinogenicitetsundersøgelser i F344 rotter og B6C3F1 mus. Øget overgangscellepapillom og karcinom i urinblæren blev observeret ved 24 mg/kg (25 gange den humane plasmaeksponering ved maksimal anbefalet human dosis på 80 mg/dag) og 18,75 mg/kg (12,5 gange den humane plasmaeksponering ved 80 mg/dag) i henholdsvis hanrotter og hunmus. Neoplasmerne i urinblæren var sekundære til kalkdannelse i nyrerne og urinblæren.
Et standardbatteri af test for genotoksicitet afslørede ingen biologisk relevante genotoksiske virkninger for febuxostat.
Febuxostat i orale doser på op til 48 mg/kg/dag viste sig ikke at have nogen effekt på fertilitet og reproduktionsevne hos han- og hunrotter.
Der var ingen tegn på nedsat fertilitet, teratogene virkninger eller skade på fosteret på grund af febuxostat. Der var højdosis maternel toksicitet ledsaget af en reduktion i fravænningsindekset og nedsat udvikling af afkom hos rotter ved ca. 4,3 gange den humane eksponering. Teratologiske undersøgelser udført på drægtige rotter ved ca. 4,3 gange og drægtige kaniner ved ca. 13 gange den humane eksponering afslørede ingen teratogene virkninger.