Folinsyretilskud til forebyggelse af tilbagevendende neuralrørsdefekter: Fetal Diagnosis and Therapy 2018, Vol. 44, No. 3 Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 milligram er for meget

Abstract

Nogle medicinske praksisser har været indgroet i skikken i årtier, længe efter at “beviset” for, at de var effektive, var blevet etableret. Det er nødvendigt med jævne mellemrum at revurdere disse praksisser, da nyere teorier og forskning kan udfordre de beviser, som de var baseret på. Et eksempel er den årtier gamle praksis med at anbefale et tilskud af 4 mg (4.000 µg) folinsyre til kvinder, der er i risiko for tilbagevendende neuralrørsdefekter (NTD) under graviditeten. Denne anbefaling var baseret på resultaterne fra et randomiseret klinisk forsøg i 1991. Siden da har flere undersøgelser bekræftet nytten af 400-800 µg folinsyre med hensyn til at sænke både den primære og den tilbagevendende risiko for NTD’er, men ingen undersøgelser har fastslået nogen yderligere reduktion af risikoen med doser over 1 mg. Den nuværende viden om folinsyremetabolismen under graviditet tyder på, at der ved højere doser, over ∼1 mg, ikke sker en øget absorption. Nyere dokumentation tyder på, at tilskud af 4 mg folinsyre muligvis ikke er mere effektivt end lavere doser med hensyn til forebyggelse af tilbagevendende NTD’er. Vi anbefaler derfor, at det er på tide, at klinikere genovervejer deres afhængighed af denne forældede anbefaling og overvejer at anvende de nuværende anbefalinger på 400-800 µg pr. dag til alle patienter i forbindelse med vurdering af moderens folatstatus.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Introduktion

Neuralrørsdefekter (NTD’er) er medfødte misdannelser af kraniet eller rygsøjlen, der skyldes manglende normal lukning af neuralrøret under tidlig graviditet . NTD’er er en af de mest almindelige medfødte anomalier i USA med en prævalens på 6,5 pr. 10.000 levende fødsler i 2009-2011 . I løbet af de sidste 100 år har forekomsten af NTD’er været støt faldende sekundært til bedre ernæring og screening med moderens serum alfa-fetoprotein og nu ultralyd .

NTD’er er en multifaktoriel lidelse med risikofaktorer i form af genetisk disposition og forskellige miljømæssige eksponeringer, hvoraf den mest indflydelsesrige er lavt indtag af folat fra moderens perikonceptionelle indtag . De vigtigste kilder til folat er naturligt forekommende folat i fødevarer, kosttilskud med folinsyre og fødevarer beriget med folinsyre. I USA er kornprodukter blevet beriget med folinsyre siden 1998 . Dette berigelsesprogram har haft stor succes med at mindske forekomsten af NTD’er i den amerikanske befolkning, uafhængigt af forbruget af yderligere folinsyretilskud .

Den amerikanske Preventative Services Task Force (USPSTF) anbefaler et dagligt tilskud på 400-800 µg folinsyre til alle kvinder, der planlægger eller er i stand til at blive gravide . Et meget større tilskud på 4 mg anbefales til kvinder, der anses for at have en høj risiko for en NTD, især kvinder med en tidligere graviditet, der er kompliceret af en NTD . Her revurderer vi de beviser, der understøtter anbefalingen af 4 mg tilskud blandt kvinder med høj risiko for NTD, for at afgøre, om det er effektivt eller endda nødvendigt.

Folsyre/Folsyre og neuralrørsdefekter

Madforbedringsinterventioner og kliniske forsøg viser konsekvent, at en forøgelse af kvinders indtag af folinsyre i den perikonceptionelle periode resulterer i et fald i prævalensen af NTD’er . De nøjagtige mekanismer, hvormed folat kan virke forebyggende på NTD’er, er dog endnu ikke fastlagt. Folat spiller en vigtig rolle som et co-enzym i en lang række biokemiske veje, der er involveret i et kulstofmetabolisme (methylering), herunder syntesen af DNA, RNA og visse aminosyrer. Der er behov for større mængder folat under graviditeten på grund af den hurtige vækst og udvikling af celler og væv hos moderen, moderkagen og fosteret. Utilstrækkelige mængder folat i denne periode kan hæmme eller forringe DNA-syntese og andre cellulære processer, der kræver methylering, hvilket kan have skadelige og irreversible virkninger på det voksende foster.

Historie om 4-mg-anbefalingen

Laurence et al. gennemførte et af de første randomiserede kliniske forsøg, der rapporterede, at tilskud af folinsyre reducerede risikoen for en tilbagevendende NTD (dvs. kvinder, der havde en tidligere graviditet, der var kompliceret af en NTD). I denne undersøgelse fik kvinder, der blev tildelt behandlingsgruppen, et dagligt tilskud på 4 mg folinsyre før befrugtningen og indtil den tidlige graviditet. Begrundelsen for valget af denne dosis blev ikke oplyst af forfatterne, og der blev ikke testet andre doser. I 1991 offentliggjorde Medical Research Council (MRC) Vitamin Study Research Group et stort, multicenter randomiseret klinisk forsøg, der viste, at 4 mg folinsyretilskud, der begyndte før undfangelsen, nedsatte risikoen for tilbagevendende NTD med 71 %, hvilket svarer til en 3,5-dobbelt beskyttende effekt. Resultaterne fra denne undersøgelse blev anset for at være afgørende til støtte for tilskud af højdosis folinsyre blandt kvinder med øget risiko for NTD; dog var 4 mg-dosis den eneste dosis, der blev administreret i forsøget. MRC’s begrundelse for at vælge denne høje dosis var baseret på resultaterne af Laurence et al. og også på bekymring for, at hvis der blev valgt lavere doser, og resultaterne ikke var entydige, så havde de måske ikke haft mulighed for at gentage undersøgelsen med en højere dosis .

I 1991 anbefalede Centers for Disease Control and Prevention (CDC) som reaktion på de imponerende resultater af MRC-undersøgelsen og mindre undersøgelser , at kvinder med en tidligere graviditet med NTD bør tage et dagligt tilskud af 4 mg folinsyre forud for fremtidige graviditeter . I betragtning af at 4 mg folinsyre er 20 gange den anbefalede daglige dosis (RDA) for ikke-gravide kvinder, og at andre undersøgelser havde fundet beskyttende fordele ved brug af mindre doser af folinsyre, blev det i en redaktionel note i 1991 anført, at 4-mg-dosis var “en foreløbig anbefaling i afventning af yderligere forskning” . Alligevel er anbefalingen stadig gældende næsten 30 år senere. I øjeblikket er der yderst begrænsede data om effekten af tilskud af folinsyre på over ∼1 mg til forebyggelse af NTD’er, især blandt højrisikokvinder. Blandt kvinder, der ikke betragtes som højrisikokvinder, har doser på 400 til 800 µg folinsyre konsekvent vist sig at reducere risikoen for NTD’er effektivt , og doser over 1 mg giver ikke nogen yderligere beskyttende effekt (tabel 1) .

Folinsyremetabolisme tyder på, at 4 mg er for meget

Mennesker kan ikke selv fremstille folat og må få det gennem kosten eller supplerende kilder. Selv om folat og folinsyre nogle gange bruges i flæng, er de ikke synonyme. Folat er et vandopløseligt B-vitamin (vitamin B9), der naturligt forekommer i fødevarer som f.eks. bælgfrugter, citrusfrugter og grønne bladgrøntsager. Folinsyre er den syntetiske, oxiderede form af vitaminet, der anvendes i kosttilskud og berigede fødevarer. Der er stor forskel på biotilgængeligheden af folinsyre og folat. Folinsyre, som allerede er i en aktiv monoglutamatform, er næsten fuldstændig biotilgængelig, især når den indgives på tom mave. Folat fra fødevarer findes i en polyglutamatform og skal fordøjes til monoglutamater før absorption, hvilket resulterer i ∼50 % biotilgængelighed. Mangel på mikronæringsstoffer (f.eks. zink), kombinationer af fødevarer, der indtages i måltidet (f.eks. alkohol eller C-vitaminrige fødevarer), og metoder til tilberedning af fødevarer (f.eks. rå versus kogte eller forarbejdede) kan også påvirke fordøjelsen og absorptionen af folat fra fødevarer.

Folatbindende proteiner og tubulære reabsorptionsmekanismer i nyrerne samt tyndtarmen tilbageholder det nødvendige folat og forhindrer tab. Udskillelse af overskydende folat sker hovedsageligt via urinen i form af folatkatabolitter . Når folinsyretilskuddet er for stort, kan umetaboliseret folinsyre også ophobes i serum. Den nøjagtige dosis, ved hvilken dette sker, er ikke kendt og kan variere fra person til person. Undersøgelser hos både ikke-gravide og gravide kvinder viser, at folsyredoser på over ∼800-1.000 µg/dag resulterer i påviselige niveauer af umetaboliseret folsyre i både moderens og fostrets blodprøver .

Optimale folatniveauer til forebyggelse af neuralrørsdefekter

Flere metoder, herunder blod- og urinbiomarkører, er blevet anvendt til at vurdere folatkatabolismen og bestemme tilstrækkelige folatniveauer til forebyggelse af NTD’er under graviditeten. Koncentrationer af folat i røde blodlegemer (RBC) anvendes ofte som den primære indikator for tilstrækkelig folat, da de er korreleret med lever- og vævsfolatlagre, der afspejler de foregående 2-3 måneders indtag. Selv om serum- og plasmafolatniveauer anvendes, betragtes de ikke som ideelle målinger, da de kun afspejler de seneste indtag og kan svinge på daglig basis. Undersøgelser, der har undersøgt sammenhængen mellem NTD-risiko og RBC-folatkoncentrationer, viser konsekvent en væsentlig lavere risiko blandt kvinder med koncentrationer på 906 nmol/L eller derover . Denne koncentration anbefales af Verdenssundhedsorganisationen for kvinder i den fødedygtige alder for at reducere forekomsten af NTD’er .

Folatindtagets virkninger på blod- og urinudskillelseskoncentrationer under graviditeten er også blevet undersøgt ved en række metaboliske undersøgelser . Gravide (∼2. trimester) og ikke-gravide kvinder blev fodret med diæter med 450 og 850 µg/dag folinsyre (leveret som fødevarefolat og syntetisk folinsyre) i 12 uger. RBC folatkoncentrationer blev målt, samt niveauerne af urins folatkatabolitter og plasmahomocystein . Blandt alle kvinder resulterede både 450 og 850 µg folinsyre i RBC-koncentrationer på over 906 nmol/L; de gennemsnitlige RBC-koncentrationer var 1.453 (±252) nmol/L og 1.734 (±209) nmol/L for henholdsvis 450 og 850 µg. Urinudskillelseshastighederne af folatkatabolitter var også ens blandt alle kvinderne. Især ved den lavere folatdosis var gravide kvinder dog mere effektive til at bevare folat sammenlignet med ikke-gravide kvinder. Der blev observeret højere urinudskillelsesrater blandt alle kvinder, der fik 850 µg i forhold til 450 µg, hvilket tyder på, at mætningsniveauet for folatreabsorption fra de proximale tubulære celler var nået. Desuden var plasmahomocysteinkoncentrationerne (høje plasmahomocysteinkoncentrationer indikerer lave folatniveauer) endnu lavere hos gravide sammenlignet med ikke-gravide kvinder, men var ikke forskellige alt efter niveauet af folattilskud. Denne observation tyder på, at både 450 og 850 µg/dag folat opfyldte eller endog oversteg den dosis, der er nødvendig for at opretholde plasmahomocysteinniveauerne.

Potentiel toksicitet af folat/folsyre

Det amerikanske landbrugsministerium (USDA) offentliggør ernæringsmæssige referenceindtag for næringsstoffer, herunder RDA’er og tolerable upper intake levels (UL). RDA for folat for kvinder, der er i stand til at blive gravide, er 400 µg fra kosttilskud og/eller berigede fødevarer, ud over indtagelse af en varieret kost, der indeholder folat fra fødevarer . RDA for folat under graviditet er 600 µg . USDA definerer UL som “det højeste niveau af daglig indtagelse af næringsstoffer, som sandsynligvis ikke indebærer nogen risiko for negative sundhedsvirkninger for næsten alle personer i den almindelige befolkning” . En bekymring om overdreven folat er potentialet til at maskere og forværre neuropati hos personer med B12-vitaminmangel . På baggrund af denne risiko er UL for folat under graviditet 1 mg fra kosttilskud/berigede fødevarer for kvinder på 19 år og derover . UL er 800 µg /dag for kvinder i alderen 14-18 år .

Der er begrænset og inkonsekvent dokumentation for at bestemme de negative virkninger af høje niveauer af folinsyretilskud for moderen eller fosteret. Observationsundersøgelser har rapporteret om øget risiko for ganespalte, spontan abort, nedsat psykomotorisk udvikling og respiratoriske problemer i barndommen ved brug af høje doser folinsyre . Indtag af 800 µg til 5 mg folinsyre fra kosttilskud er blevet forbundet med en øget risiko for udvikling af kræft og dødelighed.

Fødevareberigelse kan bidrage væsentligt til kvinders folatindtag og giver måske allerede tilstrækkelig folinsyre til at forebygge NTD . I en nylig analyse af kvinder i den fødedygtige alder (12-49 år), der deltog i NHANES 2007-2012, havde mere end tre fjerdedele optimale RBC-folatkoncentrationer på ≥906 nmol/L . De gennemsnitlige RBC folatkoncentrationer var højere blandt de kvinder, der rapporterede at tage kosttilskud sammenlignet med dem, der ikke gjorde det; men selv blandt dem, der ikke bruger kosttilskud, var de gennemsnitlige koncentrationer > 900 nmol/L .

Konklusioner og anbefalinger

Anbefalingen om en daglig 4-mg dosis folinsyre for at forebygge tilbagevendende NTD’er var vilkårlig og uberettiget for 25 år siden, men er fortsat som “dogme” selv i nyere litteratur . Der er i øjeblikket ingen pålidelige beviser for, at den er mere effektiv end 1 mg, eller endog mindre, til at forebygge primære og tilbagevendende NTD’er, især i forbindelse med berigelse af fødevarer. I betragtning af (1) nedsat absorption af høje doser folinsyre, (2) bekymring for potentielle sundhedsskadelige virkninger af høje doser og (3) de øgede omkostninger ved kosttilskud, er det på tide at genoverveje anbefalingen af 4 mg dosis.

Det bør overvejes at ændre den kliniske protokol, der anvendes til behandling af kvinder med risiko for tilbagevendende NTD, så den afspejler en kvindes individuelle fysiologiske behov for folat baseret på hendes folatstatus. I øjeblikket ordineres højdosis folinsyretilskud til alle kvinder i risikogruppen uden vurdering af deres folatstatus. Vi foreslår, at klinikere måler RBC-folatkoncentrationer som en del af rutinemæssig prækonceptionel pleje og ordinerer det nødvendige niveau af folinsyretilskud (op til 1,0 mg) i overensstemmelse med en kvindes individuelle behov med det mål at opnå optimale folatkoncentrationer til forebyggelse af NTD. Dette kan gøres uden yderligere oplysninger om indtag af folat/folinsyre, genetiske variationer i folatmetabolismen (dvs. MTHFR-genotype) eller andre faktorer, der er forbundet med høj risiko for NTD . For størstedelen af de uplanlagte graviditeter synes den samme daglige dosis på 400-800 µg imidlertid at være tilstrækkelig, selv for tilbagevendende risikofælde, i betragtning af de tilstrækkelige niveauer af folinsyre, der er dokumenteret hos langt de fleste kvinder. Selv om det ville være ideelt med kliniske forsøg til revurdering af den dosis folinsyre, der er nødvendig for at forebygge tilbagevendende NTD i en tid med berigelse af fødevarer, er det usandsynligt, at de vil blive gennemført. Derfor har praktiserende læger brug for vejledning om, hvordan de skal håndtere sådanne patienter i dag. Vores gennemgang af evidensen tyder på, at det er rimeligt at anvende de langt mere lettilgængelige lavere doser af folinsyre.

Oplysningserklæring

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter.

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Afvisning: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.