Frontiers in Endocrinology

Introduktion

Prolaktinomer, et af de hypofyse adenomer, der syntetiserer prolaktin (PRL), udgør op til 45% af alle hypofyse adenomer og er i høj grad forbundet med symptomer i henhold til hyperprolaktinæmi i klinisk praksis (1). Hos patienter med prolaktinomer er de mest almindelige symptomer galactorrhea eller menstruationsforstyrrelser hos kvinder samt tab af libido og erektil dysfunktion hos mænd (2). I henhold til tumorstørrelsen klassificeres prolaktinomer som mikroprolaktinom (<10 mm i diameter) eller makroprolaktinom (≥10 mm i diameter). Mikroprolaktinomer udviser relativt lav PRL-sekretion og bedre prognose, mens makroprolaktinomer oftere er forbundet med særlige vanskeligheder ved håndteringen på grund af deres høje PRL-sekretion og aggressive biologiske adfærd (3, 4).

I klinisk praksis anbefales dopaminagonister (DA’er) som førstelinjebehandling til patienter med prolaktinomer for at kontrollere tumorvolumen, normalisere PRL-sekretion, lindre neurologiske symptomer og genoprette hypofysens normale funktioner (5-7). Kirurgiske behandlinger betragtes kun som andenbehandlingsbehandling for patienter, der ikke kan tåle høje doser DA’er, eller som ikke reagerer på indgift af DA’er (5). Langsigtede medicinske behandlinger i form af DA’er, herunder bromocriptin (BRC) og cabergolin (CAB), er meget effektive til at hæmme tumorens proliferation i de fleste tilfælde (8). Der er imidlertid mange patienter, som er refraktære eller intolerante over for medicinske behandlinger. Tilbagefald af hyperprolaktinæmi efter ophør af lægemiddelbehandling er blevet observeret i en række undersøgelser (9-11). Endnu værre er det, at negative virkninger af DA’er på hjerteklapper også har vakt stor opmærksomhed på det seneste (12, 13). Hidtil er kirurgiske behandlinger kun blevet valgt som førstevalg i særlige tilfælde som f.eks. hypofysetumorapoplexi, akut synsforringelse, kraniel hypertension eller efter overvejelse af patientens præferencer (14, 15). Baseret på det faktum, at moderne neurokirurgiske teknikker til hypofysetilgange er blevet bemærkelsesværdigt udviklet i løbet af de sidste årtier, især udviklingen af endoskopisk transsphenoidal kirurgi, er der i nye tilfælde blevet påvist normaliseret PRL-niveau og genoprettet gonadal funktion efter fuldstændig resektion af tumoren med sjældne alvorlige komplikationer (16-18).

Selv om det er velkendt, at prolaktinomer reagerer godt på DAs behandling og normalisering af PRL niveauet kan opnås hos størstedelen af patienterne under langtidsintervention, var recidiv af hyperprolaktinæmi hos en høj procentdel af patienterne blevet observeret efter tilbagetrækning af lægemidler i forskellige undersøgelser. For at opnå den bedste prognose for patienter med prolaktinomer diskuteres de optimale behandlingsstrategier stadig, og det kan være vanskeligt for klinikerne at finde frem til de optimale behandlingsstrategier. For at give evidensbaserede anbefalinger til kliniske medarbejdere gennemførte vi en metaanalyse for at sammenligne effektiviteten med hensyn til langtidsnormalisering af PRL mellem primær medicinsk behandling og primær kirurgisk behandling af patienter med prolaktinomer. Vores mål er at give en chance for langvarig remission for mikroprolaktinom og makroprolaktinom.

Metoder

Denne artikel blev skrevet fulgte retningslinjerne for Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (19).

Søgningskriterier

1. Patienter med sikker diagnose af mikroprolaktinom eller makroprolaktinom. Ingen begrænsninger med hensyn til alder og køn.

2. Patienter, der enten modtog DAs behandlinger (begrænset til BRC og CAB) eller kirurgiske behandlinger med forskellige tilgange som førstelinjebehandling, blev inkluderet. Patienter, der fik DAs behandling før kirurgi, blev udelukket fra kirurgigruppen. Patienter, der havde fået radio- eller kirurgisk behandling før DAs-indgreb, blev udelukket fra medicingruppen.

3. Medicingruppe:

(1) Behandlingens varighed var mindst 2 år, og normalisering af PRL skal bekræftes af solide data under behandlingen (5).

(2) Patientens opfølgningsperiode var mindst 12 måneder efter udtagning af medicin. Patienter, der blev gravide i denne periode, blev udelukket. Remissionsraten efter DAs tilbagetrækning bør rapporteres eller kan beregnes.

(3) Ekstra oplysninger såsom køn, alder, gennemsnitlig dosis af DAs og gennemsnitlig PRL før behandling bør gives.

Kirurgisk gruppe:

(1) Patientopfølgningsperioden var mindst 12 måneder efter operation. Langtids-remissionsraten bør rapporteres eller beregnes.

(2) DAs vedligeholdelse efter operation bør nævnes, hvis det er nødvendigt.

(3) Ekstra oplysninger såsom køn, alder, gennemsnitlig dosis af DAs og gennemsnitlig PRL før operation bør angives. Det er bedre, hvis remissionsraten på kort sigt umiddelbart efter operationen blev rapporteret.

4. Vi opsummerede alle typer undersøgelser, herunder caserapporter med mindst 3 forsøgspersoner.

Søgestrategi

Der blev søgt i følgende databaser for at identificere artikler, der omhandler prolaktinomer, der behandles med medicinske eller kirurgiske strategier: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid og Web of Science. Søgninger blev udført i juli 2018 ved hjælp af “prolaktinom”, “prolaktin-secreting pituitary adenoma”, “hyperprolaktinæmi”, “medicinsk behandling”, “dopaminagonist” og “kirurgisk behandling” som nøgleudtryk i forskellige kombinationer. Søgestrategien blev ændret for at passe til hver enkelt database. Vi pålagde ikke nogen sproglige begrænsninger. Vi foretog også en manuel søgning i referencelisterne fra hver målrettet artikel for at skaffe yderligere relaterede undersøgelser. For at identificere igangværende relevante kliniske forsøg blev der også foretaget ekstra søgning på ClinicalTrials.gov.

Studieudtrækning

Qianquan Ma (primær reviewer) og Jun Su (sekundær reviewer) screenede uafhængigt titler og abstracts for hver artikel, der blev fundet i søgeproceduren, og opnåede fuldtekstversioner af alle potentielt berettigede undersøgelser. Når artikler i fuldtekst var blevet hentet, kontrollerede bedømmerne undersøgelserne igen og anvendte kriterier for støtteberettigelse for yderligere at udelukke artikler. Der blev opnået endelig konsensus om alle uoverensstemmelser efter adskillige seriøse diskussioner mellem bedømmerne. I tilfælde, hvor undersøgelser gav begrænsede oplysninger om interventionen eller resultatet efter behandlingen, blev forfatterne kontaktet for at få detaljerede oplysninger. Den fuldstændige dataudtrækning i dataudtrækningsarket blev afsluttet, efter at reviewere uafhængigt havde identificeret tilfælde fra hver målrettet artikel og var nået til endelig enighed. Dataudtrækningsskemaet indeholdt følgende oplysninger om indskrevne patienter, terapeutiske interventioner, kliniske resultater og undersøgelsens kvalitetsmålinger.

Statistisk analyse

Data præsenteres som hyppigheder, som gennemsnit ± standardafvigelse eller som median (interval). Kolmogorov-Smirnov-testen med 1-stikprøve blev udført for at undersøge, om prøverne var normalfordelte. Forskelle i køn, alder, gennemsnitligt PRL-niveau før behandling og langtids-remissionsrate blev vurderet ved Mann-Whitney-U-test. Forest plots blev udført ved hjælp af softwaren R version 3.4.0 og pakken “Meta”. Alle andre statistiske analyser blev udført ved hjælp af kommerciel statistisk software (IBM SPSS Statistics 24.0). En værdi på P < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Søgningsresultater

Resultaterne af vores forskningsstrategi er vist i figur 1. Potentielt relevante publikationer blev identificeret gennem litteratursøgning fra flere databaser før juli, 2018. Baseret på hurtig scanning af titler og abstracts af artikler identificerede vi 76 artikler som potentielle mål for yderligere fuldtekstanalyse. Der var 8 artikler uden fuld tekst, og de fleste af dem blev udelukkende registreret i EMBASE-databasen. Efter vurdering med kriterier for støtteberettigelse i detaljer blev 13 publikationer med i alt 809 patienter inkluderet i den endelige metaanalyse (9-11, 20-29). Detaljer om de 13 artikler er opsummeret i tabel 1.

Kliniske resultater af interventioner

For at evaluere de potentielle kilder til heterogenitet udførte vi Mann-Whitney-U-test for faktorer mellem medicin-kohorten og kirurgi-kohorten. Der blev ikke fundet nogen statistiske forskelle i alder, køn og PRL-niveauer før behandling (tabel 1).

Medicinering vs. kirurgi som førstelinjebehandling på langtids-remissionsraten for alle prolaktinomer

På grund af den store heterogenitet i effektstørrelsen i medicin-kohorten (I2 = 70 %, P < 0,01) blev der anvendt en random effects-model til metaanalysen. Resultaterne er vist i figur 2. Den langsigtede remissionsrate var 52 % (95 % CI: 0,43-0,61) hos patienter, der blev behandlet med DA’er, sammenlignet med 88 % (95 % CI: 0,82-0,92). Der blev fundet en signifikant forskel mellem de to grupper (P = 0,001), Tabel 2.

Medicinering vs. kirurgi som førstelinjebehandling på langtids-remissionsraten for mikroprolaktinomer

Der blev også påvist stor heterogenitet i medicineringskohorten (I2 = 61 %, P = 0,03), så vi valgte random effects-model til analyse. Resultaterne i figur 3 viste højere langtidsremissionsrate i kirurgisk kohorte, 91% (95% CI: 0,84-0,95) end DAs kohorte, 60% (95% CI: 0,50-0,69). I mellemtiden blev der vist en signifikant forskel i tabel 2 (P = 0,002).

Medicinering vs. kirurgi som første linjebehandling på langtids-remissionsraten for makroprolaktinomer

Der blev ikke fundet nogen heterogenitet i studierne (I2 = 0 %, P = 0,45; I2 = 0 %, P = 0,74). Tilfældig effektmodel blev analyseret til denne forskning. Data i figur 4 viste konsistente resultater med alle og mikroprolaktinomer. Der blev identificeret bedre prognose i kirurgisk kohorte, 77 % (95 % CI: 0,66-0,86) end medicinkohorte, 43 % (95 % CI: 0,36-0,49). Der er også signifikant forskel vist i tabel 2 (P = 0,003).

Risiko for bias

Indflydelsen af den enkelte undersøgelse på den samlede risiko blev vurderet grafisk ved hjælp af funnel plots. Den tragtformede med toppunktet nær symmetrien, hvilket indikerede, at ingen undersøgelse havde en stor indflydelse på resultaterne. Det relativt lave antal publikationer i den kirurgiske kohorte kan dog føre til en risiko for bias. De utilgængelige undersøgelser uden fuldtekst kan være en anden årsag til risiko for bias.

Diskussion

De mest almindeligt anbefalede behandlinger for prolaktinomer er CAB og BRC. Begge de to lægemidler er karakteriseret ved at aktivere dopaminreceptor udtrykt på prolaktinomceller, hvilket derfor forårsager celledød, nedsætter det cellulære stofskifte og hæmmer PRL-produktion og -sekretion (30, 31). Det var blevet påvist, at CAB er mere effektivt og bedre tolereret end BRC med mindre doseringshyppighed (32, 33). Hos patienter med langtidsbehandling med DAs er der imidlertid for nylig ud over de velkendte bivirkninger som hovedpine, svimmelhed, kvalme og opkastninger også opstået bekymring for øget risiko for hjerteklapanomalier (34, 35). På trods af at indgift af DA’er var blevet anvendt hos patienter med prolaktinomer med stor succes, blev det rapporteret, at ganske få patienter oplevede tilbagefald af hyperprolaktinæmi efter udtagning af lægemidlerne, selv om de opfyldte strenge kriterier for ophør af behandlingen i løbet af behandlingstiden (9, 10, 25). Hvis man opnår tilstrækkelig DAs behandling over 2 år med normaliseret PRL niveau og tydelig reduktion af tumormassen (50% eller mere), er der stadig muligheder for hyperprolaktinæmi recidiv efter medicinudtagning, hvilket tyder på, at medicinbehandling ikke kan garantere en langvarig remission, selv hos responders til DAs behandlinger. Indtil videre er hypofysekirurgi accepteret som andenbehandlingsmetode i tilfælde, hvor der ikke reageres på medicinsk behandling, eller hos dem, der ikke kan tåle bivirkninger af DA’er. Den anses også for at være førstevalg i særlige tilfælde som f.eks. intratumoral blødning eller apopleksi (36). I betragtning af den avancerede vækst inden for moderne neurokirurgi, især udviklingen af endoskopiske transsphenoidale teknikker, kan der opnås større resektionsomfang og forbedret sikkerhed ved det større visualiseringsfelt under operationerne. Den endoskopiske metode giver en mere effektiv og mere sikker resektion af tumorvæv med et bedre nærbillede og et større syn inden for operationsområdet. Derved kan mere normalt nervevæv identificeres og bevares under manipulationen (37). Højere procenter af hormonrestaurering og visuel forbedring samt lavere forekomst af postoperative komplikationer tyder på, at effektiv moderne hypofysekirurgi kan være en alternativ strategi til behandling af prolaktinomer (21, 38). Desuden viste beviser, at de kirurgiske helbredelsesrater er lavere hos patienter, der modtog DAs behandling før operationen, muligvis på grund af den lægemiddelinducerede tumorfibrose (39, 40). Ud fra dette perspektiv har vi grund til at overveje, mellem medicinering og kirurgi, hvilket der er det optimale valg for prolaktinomer, især for patienter med mikroprolaktinomer og lavt PRL-niveau.

For direkte at sammenligne de langsigtede remissionsrater for medicinering vs. kirurgisk behandling foretog vi en metaanalyse hos patienter, der modtog kirurgi som første linjebehandling, og hos patienter, der blev behandlet med DAs som første linjebehandling. I medicin-kohorten udvalgte vi patienter, der opfyldte kriterierne for medicinafvænning, hvilket indikerer, at de var følsomme over for DA’er og opnåede normalisering af PRL-niveauet i behandlingsprocedurer. Derfor blev patienter med resistens eller intolerance over for lægemiddelbehandlinger udelukket fra denne undersøgelse. Vores mål i denne undersøgelse var at vurdere prognosen hos patienter, der accepterede forskellige interventioner, så den langsigtede remissionsrate var den eneste måling. Overraskende nok viste resultaterne fra denne sammenlagte analyse, at langtids-remissionsraten for operationskohorten var betydeligt højere, ikke kun for de samlede prolaktinomer, men også for henholdsvis mikroprolaktinomer og makroprolaktinomer. I vores undersøgelse er remissionsraten på 91 % lidt højere end tidligere rapporterede kirurgiske remissionsrater fra 82 til 86 % for patienter med mikroprolaktinomer (41-44). Remissionsraten på 77 % svarer næsten til de rapporterede data for patienter med makroprolaktinomer, der varierer fra 48 til 76 % (45-47). Ingen af undersøgelserne i operationskohorten viste mortalitet. Forbigående diabetes insipidus, cerebrospinalvæske rhinoré, synstab og parese af oculomotoriske og abducensnerve var de vigtigste morbiditeter i lave frekvenser. Postoperativ hypokorticisme hos få patienter blev også registreret i nogle undersøgelser. Selv om det langsigtede kliniske resultat af primært kirurgiske behandlinger var betydeligt bedre end primært DA-behandlinger, nævnte de fleste undersøgelser i vores kirurgiske kohorte det ubetydelige bidrag fra DA-behandling til patienter med ukontrolleret PRL-niveau efter operationen, hvilket viste nødvendigheden af en multiterapeutisk strategi i nogle tilfælde. I betragtning af at næsten 10-20 % af patienterne ikke reagerer på DAs behandling med hensyn til PRL normalisering eller er intolerante over for bivirkningerne (48, 49), og denne del af patienterne blev udelukket fra vores medicin kohorte, må de samlede kliniske remissionsrater hos patienter, der behandles med DAs som første linje behandlinger, være endnu lavere end resultaterne i vores undersøgelse. Desuden har en anden undersøgelse bevist sammenhængen mellem en høj kirurgisk remissionsrate og præoperative RRL-niveauer. 92 % af patienterne med præoperative PRL-niveauer < 100 ng/ml og 75 % af patienterne med præoperative PRL-niveauer mellem 101 og 200 ng/ml oplevede en lovende klinisk prognose, mens kun 37 % af patienterne med præoperative PRL-niveauer >200 ng/ml opnåede et vellykket kirurgisk resultat (50). I denne henseende er det rimeligt for erfarne og handlekraftige neurokirurger at anbefale kirurgisk behandling som primær mulighed for at opnå en bedre langtidsprognose, især hos patienter med mikroprolaktinomer eller lavt præoperativt PRL-niveau. DAs vedligeholdelse eller ej bør afhænge af det postoperative PRL-niveau.

Nu har nogle undersøgelser også udført analyser for at sammenligne virkningen af to strategier på de samlede behandlingsomkostninger og livskvalitet for patienter med prolaktinomer. Data om omkostningseffektivitetsanalysen viste, at medicinering var dyrere og mindre effektiv end kirurgi hos unge patienter med mikroprolaktinomer med en forventet levetid på >10 år (51). En anden undersøgelse gennemførte yderligere en følsomhedsanalyse og viste, at kirurgi var en mere omkostningseffektiv behandling af prolaktinomer end medicinsk behandling eller en bred vifte af patientkarakteristika (52). I mellemtiden viste andre undersøgelser, at kirurgisk behandlede patienter havde en lignende livskvalitet sammenlignet med raske kontroller (53), mens livskvaliteten er forringet hos DAs behandlede patienter, specifikt på grund af øget angst og depression (54, 55).

Begrænsninger

Begrænsninger i denne metaanalyse bør nævnes. For det første, fordi der kun er offentliggjort få undersøgelser, der fokuserer på den kirurgiske behandling af prolaktinomer i første linje, var antallet af patienter i kirurgisk kohorte langt mindre end medicinkohorte. Selv om remissionsraten på lang sigt er meget højere hos patienter, der er behandlet med kirurgi, er der mulighed for bias på grund af den relativt lille stikprøvestørrelse, især i undergruppen af makroprolaktinomer. Der kan også forekomme publikationsbias fra de oprindelige undersøgelser. For det andet var detaljerne om postoperativ DA-administration i den kirurgiske kohorte ikke klare, så det er umuligt for os at sammenligne den nøjagtige dosis og varighed tid hos patienter, der modtager DA’er efter operationer og hos patienter, der accepterer DA’er som førstelinjebehandling. Disse spørgsmål fremhæver vigtigheden af at evaluere DA-behandling vs. transsphenoidal kirurgi med hensyn til langsigtede remissionsrater, bivirkninger af lægemidler og kirurgiske komplikationer i et randomiseret klinisk forsøg blandt patienter med prolaktinomer. For det tredje, da vi udelukkede gruppen af patienter, der er intolerante eller resistente over for DA-behandlinger i den medicinske kohorte, kan de langsigtede remissionsrater i vores undersøgelse ikke repræsentere de generelle remissionsrater. De generelle remissionsrater hos patienter med lægemiddelbehandling bør være endnu lavere end i vores undersøgelse. For det fjerde, selv om vi mener, at kirurgisk indgreb kan være den første mulighed for patienterne, er der en mangel på standardisering af kirurgisk indikation i vores artikel. Der er behov for yderligere undersøgelser for at identificere denne type oplysninger i detaljer. For det femte blev prolaktinomer på grund af begrænsningen af detaljerede oplysninger kun opdelt i undergrupper af mikro og makro. Definitionen af gigantiske prolaktinomer blev ikke anvendt i denne undersøgelse, hvilket resulterede i manglende fuld forståelse af denne form for invasive prolaktinomer. Der er behov for yderligere undersøgelser for at illustrere den bedste terapeutiske strategi mod kæmpeprolaktinomer.

Slutning

Samlet set kan moderne transsphenoidal kirurgi være optimal med hensyn til langsigtet remissionsrate og synes således at være en rimelig alternativ strategi, især hos patienter med mikroprolaktinomer. Derudover rapporteres kirurgiske indgreb også at være til gavn for patienternes økonomiske omkostninger og livskvalitet. Efter at have modtaget kirurgisk behandling af første linje bør administration af DA’er overvejes baseret på det postoperative PRL-niveau for at opnå de bedste kliniske resultater.

Author Contributions

QM, JS og QL udtænkte og designede eksperimenterne. QM, JS, YL og ML udførte eksperimenterne. YL, JW og QM analyserede dataene. QM, JW, JS og WL skrev manuskriptet. QL førte tilsyn med hele arbejdet. QM, JS, YL, JW, WL, ML og QL gav den endelige godkendelse af den version, der skulle offentliggøres.

Funding

Dette arbejde blev støttet af bevillinger fra det nationale program for forskning og udvikling af nøgleteknologi fra det kinesiske ministerium for videnskab og teknologi (bevillingsnummer 2014BAI04B01) og den nationale naturvidenskabelige fond for Kina (bevillingsnummer 31771630).

Interessekonflikterklæring

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Akkreditering

Alle bidragydere til denne undersøgelse er inkluderet i listen over forfattere.