Frontiers in Pediatrics

Indledning

Neuralrørsdefekter (NTD’er) er den mest almindelige fødselsdefekt i centralnervesystemet, og de forekommer med en hyppighed på 0,5-10 eller mere ud af 1.000 levendefødte børn på verdensplan (1). NTD er en multifaktoriel tilstand, der skyldes manglende lukning af det embryonale neuralrør. De kliniske fænotyper af NTD’er afhænger af de punkter, hvor det embryonale neuralrør lukkes (2), hvorved craniorachischisis resulterer i en samtidig eksponering af hjernen og rygmarven. Anencefali skyldes manglende lukning ved midthjernen og/eller forhjernen, hvilket resulterer i en eksponeret hjerne (1, 3). Både craniorachischisis og anencefali er uforenelige med livet efter fødslen. Spina bifida skyldes manglende lukning af det spinale neuralrør (1). Størstedelen af spina bifida er ikke-syndromiske NTD’er (4). Syndromisk spina bifida, som er NTD ledsaget af andre associerede lidelser, kan omfatte Jarcho-Levins syndrom (5), X-bunden heterotaxi (6), DiGeorges syndrom (7) samt Turners syndrom (8) som eksempler på ledsagende genetiske problemer, der er forbundet med syndromisk spina bifida, som udgør mindre end 10 % af NTD’erne (4, 9).

Af alle typer NTD’er er spina bifida kendt som den mest almindelige type, og spina bifida-patienter har større chance for at overleve (10). Den skyldes, at det spinale neuralrør ikke lukker sig omkring dag 28 i den menneskelige svangerskabsperiode (11). Spina bifida kan optræde i to former; spina bifida occulta og spina bifida aperta. Spina bifida occulta er en lukket form af spina bifida, hvor læsionen er dækket af hud, og rygmarven ikke er synlig (4). I mellemtiden opstår spina bifida aperta, når rygmarven er eksponeret for det omgivende miljø med eller uden en brokpose og uden huddække (9, 11, 12). Rækken af fænotyper af spina bifida kan yderligere opdeles i en række undertyper; myelomeningocele, meningocele, lipomyelomeningocele og lipomeningocele afhængig af læsionens patofysiologi (figur 1).

Figur 1. Skematisk fremstilling af forskellige spina bifida-subfænotyper. (A) Myelomeningocele er vist, hvorved rygmarven ligger uden for rygmarvskanalen. Denne fænotype repræsenterer den alvorlige form af spina bifida aperta. (B) Meningocele er vist, hvor rygmarven ikke ligger uden for rygmarvskanalen. Denne fænotype repræsenterer spina bifida occulta eller spina bifida aperta afhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af nervesubstans i den hernierede sæk. (C) Lipomyelomeningocele, som er spina bifida occulta-typen, er vist med tilstedeværelsen af sammenfiltrede lipidkugler (i gult) og rygmarv. (D) Lipomeningocele, der repræsenterer spina bifida occulta, er vist som efterligner meningocele, men med tilstedeværelsen af lipidkugler.

Risikofaktorerne for spina bifida i Malaysia er aldrig blevet undersøgt i betragtning af, at spina bifida er en multifaktoriel tilstand (13-16); derfor er miljøfaktorer i Malaysia et relevant punkt i ætiologien for spina bifida og kræver yderligere forståelse. Derfor blev grundlæggende oplysninger om patienter og moderens forældre, herunder kønsdisposition, etnicitet, fødselsvægt, moderens alder, detaljer om defekter og tilknyttede tilstande, medtaget for at få et klarere scenario for defekten i vores kohorte. Desuden blev patienternes gangfunktion og uddannelse undersøgt for at forbedre håndteringen og behandlingen afhængigt af defektens sværhedsgrad hos hver enkelt patient. Denne undersøgelse fokuserer på forekomsten og opfølgningen af spina bifida-tilfælde på et større hospital i Malaysias hovedstad, Kuala Lumpur, fra år 2003 til 2016. Denne enkeltstående institutionelle undersøgelse er gjort betydningsfuld på grund af manglen på publikationer om spina bifida i Malaysia.

Materialer og metoder

Human etisk godkendelse

Data blev hentet fra University of Malaya Medical Centre (UMMC), Department of Patient Information efter godkendelse fra den institutionelle UMMCEC Human Ethics Committee (MEC Ref. No. 914.5).

Dataindsamling

University of Malaya Medical Centre er en del af University of Malaya, og det er en halvstatsligt finansieret medicinsk institution beliggende i Kuala Lumpur, Malaysia. Det tjener som et henvisningsmedicinsk center for hele Malaysia (17). Data til denne retrospektive undersøgelse blev indhentet fra UMMC’s afdeling for patientinformation. De indhentede journaler var fra patienter, der blev diagnosticeret med spina bifida i henhold til ICD10: Q05 (Spina bifida) i en periode på 13 år (2003-2016). De indsamlede data omfattede (a) demografiske oplysninger om patientens etnicitet, køn, fødselsår, fødselsvægt, fødselstidspunkt, moderens alder og fødselsmåde (spontan vaginal fødsel/keseri); (b) detaljer om defekter om diagnose, åben eller lukket læsion, læsionsniveau og syndromisk eller ikke-syndromisk; (c) tilstedeværelse af andre tilstande forbundet med spina bifida såsom hydrocephalus, herunder eventuel indsættelse af ventrikulo-peritoneal (VP) shunt; og (d) patienternes ambulation og uddannelse.

Statistisk analyse

Dataene blev analyseret ved hjælp af Statistical Program for the Social Sciences (SPSS, version 22.0, 2013, IBM corp). Kontingenstabel blev brugt til at vise frekvensfordelingen af etnicitet og køn baseret på diagnosetyperne og testet ved hjælp af Chi-square. Forskelle med p < 0,05 blev betragtet som signifikante, hvilket indikerer en sammenhæng mellem variablerne. GraphPad Prism 5 blev anvendt til at generere grafer.

Resultater

Stimuleret prævalensrate for spina bifida i vores kohorte

Sammenlagt 86 patientjournaler blev bekræftet som spina bifida i henhold til specifikke oplysninger hentet fra journalerne efter uvildig filtrering. Ud fra de 86 patienter er det anslåede antal interne og henviste spina bifida-tilfælde årligt i UMMC alene 7. Ved at bruge 139 som det samlede antal offentlige hospitaler i Malaysia (18) og 520.000 som det årlige gennemsnitlige antal levendefødte baseret på Malaysias statistiske kontor (19), er den anslåede prævalens af spina bifida i vores undersøgelsesprøve et højt tal på 1.87 pr. 1.000 levendefødte.

Beregningsmetode 1:

I betragtning af, at UMMC er et henvisningscenter, er der mulighed for, at UMMC vil registrere højere tal. Andre forhold, som potentielt kan mindske antallet af forekomster, vil imidlertid omfatte svangerskabsafbrydelser med spina bifida, aborter med spina bifida og tilfælde af spina bifida, som ikke indberettes. Det er ikke muligt at skelne mellem spina bifida-tilfælde, der er født og henvist til UMMC. Det vides ikke, hvilke af de 86 levendefødte børn der blev født i UMMC, og hvilke der blev henvist. Derfor blev der foretaget en vægtningsjustering i overensstemmelse hermed (20).

Vi indhentede i alt 206 tilfælde fra afdelingen for patientinformation, som blev klassificeret ICD10: Q05. Kun 86 tilfælde blev imidlertid bekræftet som nævnt ovenfor, og som følge heraf blev det bekræftet, at hele 120 tilfælde, der var opført som spina bifida under ICD10: Q05, var ufuldstændige. Derfor blev der foretaget en ny beregning for at tage hensyn hertil. Vi opnåede en vægtning på 8,9 på grundlag af denne beregning.

Beregningsmetode 2:

Demografisk dataanalyse

Antal af spina bifida-tilfælde mellem 2003 til 2016 er som vist i figur 2A. I alt 35 % (n = 30) af patienterne blev født ved spontan vaginal fødsel, mens 42 % (n = 36) blev født ved kejsersnit i nedre segment. De øvrige 20 tilfælde blev ikke opgjort med hensyn til fødselsmåde. Moderens alder under fødslen varierede fra 17 til 42 år, og den mest berørte alder var under 35 år (figur 2B). Fødselsvægten forekom for det meste på 3,1 til 3,5 kg, og den varierede mellem 1,3 og 4,6 kg (figur 2C). Data for fødselstidspunktet blev hentet fra 81 % af tilfældene, hvor 75 % var fuldtidsfødte børn og 6 % var for tidligt fødte børn. Graviditetsalder under 37 uger blev betragtet som for tidlig født, mens 37 uger og derover blev betragtet som fuld termin. I vores kohorte var 59 % mænd og 41 % kvinder (figur 2D). Størstedelen af tilfældene i databasen var af malaysisk etnicitet (41,86 %; n = 36), efterfulgt af lige mange kinesere og indere med 27,91 % (n = 24 hver). Der var kun et enkelt tilfælde af etniske minoriteter hver, et Kadazan- og et Punjabi-barn, som blev registreret med 1,16 % (n = 1 hver) (figur 2E).

Figur 2. Demografiske data for spina bifida på University of Malaya Medical Centre mellem årene 2003 til 2016. (A) Søjlediagram, der viser fødselsåret for patientkohorten. (B) Moderens alder med højeste spids ved 31-35 år. (C) Fødselsvægt med højeste top ved 3,1-3,5 kg. (D) Kønsovervægt af spina bifida-patienter. (E) Etnisk oprindelse for spina bifida-patienter.

Typer af defekter

Den hyppigst rapporterede NTD-type var spina bifida med myelomeningocele (45,35 %, n = 39) (tabel 1). Der var et enkelt tilfælde af encephalocele med meningocele (1,16 %) og 11 tilfælde af lipomyelomeningocele (12,79 %) (tabel 1). Det hyppigst rapporterede niveau for spina bifida-læsioner var i lænderegionen (26,7 %, n = 23) (Tabel 2). Ikke-syndromisk spina bifida udgjorde størstedelen af tilfældene (91 %). I denne undersøgelse havde 37 % (n = 32) af spina bifida-patienterne også hydrocephalus, som betragtes som en associeret NTD, 40 % (n = 34) blev noteret som værende uden hydrocephalus, og der var ingen specifikke optegnelser for 23 % af tilfældene. Der måtte foretages kirurgi for at indsætte VP-shunts for 97% af patienterne med hydrocephalus.

Tabel 1. Antal og procentdel af patienter med registrerede typer af spina bifida.

Tabel 2

Tabel 2. Antal og procentdel af patienter med spina bifida og niveau af læsioner.

Mobilitet og uddannelse

Ud af de 86 patienter i vores kohorte blev 22 over 67 (32,84%) af patienterne mellem 4 og 16 år fanget med hensyn til mobilitet, hvor de var i stand til at bevæge sig selvstændigt ved hjælp af hjælpemidler uden at skulle være afhængige af andre. Resten af dataene blev ikke opfanget. Vi opdagede også, at 22 ud af 61 patienter (36,07 %) i alderen 5 til 16 år havde forskellige uddannelsesniveauer, der varierede fra børnehave til gymnasium. To patienter (3,28 %) i alderen 7 og 14 år gik ikke i skole. De øvrige 60,66 % (n = 37) patienter var ikke oplyst med hensyn til uddannelse.

Analyse af diagnoser

Der var ingen signifikant sammenhæng mellem kønnene i forhold til typerne af diagnoser. Der var dog en sammenhæng mellem etnicitet og diagnosetyperne (p < 0,05) (figur 3) (p < 0,05) (figur 3).

Figur 3. Analyse af diagnose. (A) Sammenligning mellem etnicitet og diagnosetype. (B) Sammenligning mellem køn og diagnosetype.

Diskussion

Denne undersøgelse har til formål at navigere omhyggeligt i data fra patientjournaler ved uvildig filtrering efterfulgt af ekstrapolering af data for at frembringe sammenhængende og potentielt afslørende oplysninger, som kan bruges frugtbart til forbedring af spina bifida-patienters livskvalitet. Vores undersøgelse afslørede forekomsten af spina bifida i et større henvisningscenter i Kuala Lumpur, typen af spina bifida, den førende etniske gruppe, moderens alder, fødselsmetode, fødselsvægt, fødselstidspunkt, køn, forekomst af hydrocephalus og VP-shuntindsættelse, defekttyper og læsionsniveauet, herunder mobilitet og uddannelsesniveau.

Det ligger i den retrospektive undersøgelses natur at udtrække data fra journaler og udføre analyser på de tilgængelige data. De indhentede data var imidlertid ufuldstændige på grund af (a) oplysninger og kliniske undersøgelser fra lægen i journalerne er baseret på det hastende behov for behandlinger eller procedurer i stedet for diagnosen eller årsagen til spina bifida, (b) de 13 års journaler for patienter henvist til UMMC dækker kun den periode, hvor patienterne blev indlagt i en senere alder, og derfor er oplysninger om ham eller hende under fødslen ukendte, og (c) patienternes uoverensstemmelse med hensyn til at give tilstrækkelige oplysninger til deres læge. Ikke desto mindre vil diskussionerne være baseret på de indsamlede data fra vores journaler, og eventuelle uoverensstemmelser er blevet nævnt og taget højde for. Vi foreslår derfor en mere standardiseret form for tabellering af oplysninger til patientjournaler, herunder validering af billeddannelse. Der bør også laves online links fra patienternes optegnelser til det medicinske billedopbevaringslager for at sikre, at oplysningerne kan verificeres.

Prævalens af spina bifida i UMMC som en indikator for Urban Malaysia

Data fanget fra 86 patienter (figur 2A) afslørede prævalensraten for spina bifida i den nuværende undersøgelse varierede fra 1.87 til 8.9 pr. 1.000 levende fødsler, der afslører en meget højere prævalensrate end den, der tidligere blev registreret. Det opnåede resultat var ikke overraskende højt på grund af det faktum, at dataene blev hentet fra UMMC, der fungerer som et stort henvisningshospital i Malaysia (17). Hvad angår detaljeret undersøgelse og behandling, vil de fleste spina bifida-patienter blive regionaliseret til henvisningshospitalet, hvor der ydes sundhedspleje fra specialister med fremgang i medicinsk behandling og undersøgelser (4, 21). En prospektiv kohorteundersøgelse af nyfødte med spina bifida på grundlag af data fra Malaysias nationale neonatalregister har vist en prævalens på 0,11 pr. levende 1.000 fødsler (22). Data indsamlet fra denne undersøgelse omfatter patienter født i 2009 fra 32 malaysiske hospitaler. I en anden undersøgelse af en lille befolkning i Kinta-distriktet i Malaysia rapporteres en forekomst af NTD’er på 0,73 pr. 1 000 fødsler, men NTD-fænotypen er ikke specificeret (23). EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) anslår, at spina bifida i Europa forekommer i 0,51 pr. 1 000 levendefødte fra 2003 til 2007 (4, 24). Hyppigheden findes at være højere i USA og Det Forenede Kongerige (9, 25, 26). I mellemtiden har visse regioner i Kina, såsom Shanxi-provinsen, en meget højere forekomst af denne tilstand end de andre dele af verden (13, 27). Siden Boo et al.’s (22) undersøgelse har der ikke været andre undersøgelser om spina bifida i Malaysia. Vores undersøgelse havde derfor til formål at indsamle mere aktuelle data om situationen for spina bifida i Malaysia. Resultatet af denne undersøgelse viste, at prævalensen af spina bifida svarer til den internationale prævalens, som er 0,5-10 pr. 1.000 levende fødsler for NTD-tilfælde (1).

Distribution af spina bifida

Vores data er i overensstemmelse med det globale scenario for myelomeningocele, der er rapporteret som den mest almindelige og alvorlige form for spina bifida (4) (Tabel 1). Myelomeningocele er almindeligvis forbundet med hydrocephalus og encephalocele (4). Der er således behov for kirurgisk indgreb for myelomeningocele-patienter for at dække den udsatte rygmarv for at forhindre infektion og indsættelse af VP-shunt for at behandle hydrocephalus, hvor det er nødvendigt (28). Læsioner opstod for det meste i lænden (tabel 2), som tidligere rapporteret af “The Spina Bifida Research Resource” (29). Disse data stemmer overens med USA.

Dertil kommer, at syndromisk spina bifida blev rapporteret hos 9 % af det samlede antal patienter. De repræsenterede fænotyper omfatter autisme og 48XY (intra-abdominale gonader). Desværre er oplysningerne om karyotypeanalyser begrænsede, da de ikke blev oplyst i journalerne for at bekræfte diagnosen. Data om prænatal ultralyd til påvisning af spina bifida var heller ikke tilgængelige i den foreliggende undersøgelse. Ultralydsundersøgelse i forbindelse med prænatale undersøgelser anvendes til tidlig påvisning af spina bifida (30). Den er dog ikke altid nøjagtig og undlod nogle gange at diagnosticere spina bifida, især den occulta type (31).

Maternal Health Influence Spina Bifida Neonates

Vores optegnelser viser, at moderens alder under fødslen mest påvirkes i en alder under 35 år (Figur 2B). Dette resultat er måske ret afslørende, idet den typiske fødselsalder i Malaysia er mellem 20 og 35 år (32, 33), så det ville give mening, at det højeste antal var i netop dette aldersinterval. Ikke desto mindre tyder de præsenterede data på, at sunde mødre i deres ideelle fødedygtige alder også er påvirket, og dette kan skyldes genetiske eller miljømæssige udløsende faktorer (34). Et forbehold ved denne undersøgelse er manglen på oplysninger om mødrenes indtagelse af folinsyre. Selv om Malaysias sundhedsministerium anbefaler perikonceptionel folinsyretilskud til alle gravide kvinder for at fremme en sund graviditet (35), er indtagelsen af folinsyre ikke obligatorisk, og det kan derfor give anledning til en højere risiko for NTD.

Vores data viser, at fuldbårne børn født med spina bifida lå inden for den normale fødselsvægt (figur 2C) som angivet af Pediatric and Pregnancy Nutritional Surveillance System, Center for Disease Control and Prevention (CDC). Der har været andre undersøgelser, der tyder på, at lav fødselsvægt var større hos NTD-efterkommere uden at specificere fænotypen (15, 36). Ifølge CDC bør nyfødte veje mere end 2,5 kg og mindre end 4 kg (37).

Med hensyn til køn har mandlige patienter mere end halvdelen af den samlede procentdel, som var 59 % (Figur 2D). Antallet af mænd var også højere i størstedelen af spina bifida-subfænotyperne (Figur 3B). Denne uoverensstemmelse kan være relateret til den geografiske faktor, hvor mænd dominerer den generelle malaysiske befolkning. I år 2014-2016 havde Malaysia 0,9 millioner flere mænd end kvinder (19). Dette resultat er imidlertid i modstrid med undersøgelser fra andre lande, der angiver, at kvinder er mere disponeret for NTD’er sammenlignet med mænd (38, 39). Nylige rapporter fra Bangladesh viser også en højere præponderance af spina bifida blandt mænd (38, 40). I en befolkningsbaseret undersøgelse i Det Forenede Kongerige blev det konstateret, at antallet af kvinder er mindre end antallet af mænd i den samlede risiko for medfødte anomalier. Uanset fænomenet synes dette mønster at være omvendt i NTD-tilfælde, hvor kvinder har en højere risiko for NTD’er ved fødslen (41).

Fra vores resultater registrerer malaysiske patienter det højeste antal tilfælde af spina bifida (figur 2E), især i undertyperne myelomeningocele og kun spina bifida (figur 3A). I de tidligere optegnelser fra det nationale fødselsregister var NTD’erne højest blandt Sarawak-indianerne og lavest blandt kineserne (22).

Uddannelse, mobilitet og spørgsmålet om håndtering af spina bifida i Malaysia

Vores data viser, at en del af vores spina bifida-patienter fulgte en uddannelse (36,07 %, n = 22/61 af patienterne i alderen 5 til 16 år). De fleste af dem er i stand til at tilmelde sig den nationale undervisningsplan og deltage i læringsprocessen. På trods heraf gik to patienter ikke i skole af ukendte årsager, og mere end halvdelen af antallet af patienter var ikke opgjort med hensyn til uddannelse. Undersøgelser af malaysiske børn i skolealderen med fysisk handicap, herunder spina bifida, identificerede adskillige begrænsninger for at opnå uddannelse, der spænder fra vanskeligheder med at håndtere urin- eller tarminkontinens, afhængig mobilitet, utilgængelige skolefaciliteter og samfundsmæssige eller miljømæssige barrierer (42, 43). Mobilitet, som blev opnået af 32,84 % (n = 22/67) af patienterne i alderen fra 4 til 16 år med hjælp fra kørestole, krykker og ankel-fod-ortoser er vigtig for at bevare patienternes mobilitet (44). Der er en sammenhæng mellem mobilitet og læsionsniveauet. Højere grad af læsion fører til flere mobilitetsvanskeligheder, såsom afhængig gang, ubalance og brug af mobilitetshjælpemidler sammenlignet med patienter med lavere grad af læsion (42). Desuden diagnosticeres de fleste spina bifida-patienter med neurogen dysfunktion af blæren, og de har brug for en ordentlig blærebehandling (45). Selv om vi mangler data om blærehåndtering blandt vores patienter, anvendes brugen af ren intermittent kateterisering hovedsageligt til forebyggelse af nyreskader (46). Det er bemærkelsesværdigt, at forskellige spina bifida-patienter har brug for forskellig behandling og håndtering, da det afhænger af niveauet af læsionen og typen af diagnose. Frontliners blandt lægerne, f.eks. læger på skadestuer og praktiserende læger samt obstetrikere og gynækologer bør løbende uddannes i håndteringen af spina bifida, da det er en almindelig tilstand. Kun på den måde kan patienter og forældre uddannes så tidligt som muligt, således at patientens omgivelser kan være inkluderende, og at de på sigt kan leve selvstændigt (47).

Summary

Vores data viser, at prævalensen af spina bifida er højere sammenlignet med tidligere offentliggjorte optegnelser. På baggrund af vores data fandt vi, at visse velaccepterede normer såsom myelomeningocele, læsion i lænderegionen og højere forekomst af ikke-syndromisk spina bifida sammenlignet med syndromisk spina bifida er anvendelige på det malaysiske byscenarie. Vi opfordrer indtrængende til en nærmere og dybere forståelse af ætiologien af spina bifida og foreslår, at UMMC-kohorten kan være nyttig for forståelsen af spina bifida. Flere undersøgelser, der omfatter den seneste forekomst af spina bifida, og som dækker hele Malaysia, er nødvendige og afgørende for yderligere at forstå denne almindelige misdannelse af centralnervesystemet.

Ethisk erklæring

Denne undersøgelse blev udført i overensstemmelse med anbefalingerne fra UMMC Medical Research Ethics Committee (MREC) med skriftligt informeret samtykke fra alle forsøgspersoner. Alle forsøgspersoner gav skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Protokollen blev godkendt af UMMC Medical Research Ethics Committee (MREC) (Ethics no: MEC Ref. No. 914.5).

Author Contributions

AS og SWM-Z udtænkte og designede eksperimenterne, udførte eksperimenterne, analyserede dataene, skrev manuskriptet og udarbejdede figurer og/eller tabeller. RG analyserede dataene, udførte den statistiske analyse, skrev manuskriptet og udarbejdede figurer og/eller tabeller. LB udførte eksperimenterne, analyserede dataene, skrev manuskriptet og udarbejdede figurer og/eller tabeller. TM-K udtænkte og designede eksperimenterne, bidrog med reagenser/materialer/analyseværktøjer og gennemgik udkast til manuskriptet. JE og ZO bidrog med reagenser/materialer/analyseværktøjer og gennemgik udkast til manuskriptet. DG og AA-B udtænkte og designede eksperimenterne og gennemgik udkast til manuskriptet. AA-A udtænkte og designede eksperimenterne, analyserede dataene og gennemgik udkastene til manuskriptet. NMA-A udtænkte og designede eksperimenterne, analyserede dataene, bidrog med reagenser/materialer/analyseredskaber, gennemgik udkast til manuskriptet og skrev manuskriptet.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Finansiering

Støttet af High Impact Research Grant UM.C/625/1/HIR/062 (J-20011-73595) og UM.C/625/1/HIR/148/2 (J-20011-73843) fra University of Malaya til NMA-A, High Impact Research Grant UM.C/625/1/HIR/MOHE/MED/08 (E-000032) fra det malaysiske ministerium for videregående uddannelse til AA-A. og NMA-A, postgraduate grant fra University of Malaya PPP PG153-2015B til SWM-Z, NMA-A, PG252-2015B til AS, NMA-A, PG137-2015A til RG, NMA-A. Finansieringsgiverne havde ingen rolle i undersøgelsesdesign, dataindsamling og analyse, beslutning om at offentliggøre eller udarbejdelse af manuskriptet.