Streptococcus mitis og Streptococcus oralis koloniserer normalt menneskets mund, men kan også forårsage infektioner. S. mitis og S. oralis er almindelige årsager til invasiv sygdom, herunder bakteriæmi, især hos patienter med nedsat immunforsvar. Som følge heraf er de primære patogener for udvikling af infektiøs endokarditis (IE). Antibiotikaresistensen hos S. mitis og S. oralis er stigende, hvilket resulterer i færre behandlingsmuligheder og nødvendiggør en dybere forståelse af disse organismers grundlæggende fysiologi. På trods af deres betydning er de gener, der giver S. mitis og S. oralis mulighed for at formere sig i blodbanen og på hjerteklapper, ikke blevet opklaret. Endvidere er infektionsisolater dårligt repræsenteret i genomsekventeringsanalyser, og derfor er det ukendt, om disse stammer har unikke egenskaber, der øger deres evne til at formere sig i blodbanen og på hjerteklapper. Konsekvensen er, at nogle patienter kan være i højere risiko for infektion med S. mitis eller S. oralis på grund af stammerne i deres mikrobiom; identifikation af disse stammeegenskaber sammen med patienternes risikofaktorer for at have disse stammer ville muliggøre mere effektiv profylakse og hurtig behandling. Den forskning, der foreslås her, anvender genomsekventering og mutagenese til at undersøge genetiske mekanismer for virulens i disse bakterier.
I mål 1 vil bakteriæmi- og endokarditisisolater fra retrospektiv indsamling blive sekventeret og sammenlignet med orale isolater ved hjælp af phylogenomiske metoder.
Sigte 1 har to mål: A. Afprøvning af hypotesen om, at specifikke genetiske træk er forbundet med S. mitis- og S. oralis-infektion. B. Definere genomiske forskelle mellem S. mitis og S. oralis. Patientkarakteristika vil også blive korreleret for at afgøre, om infektionsresultatet er mere forbundet med virulens af organismen end med værtsegenskaber.
Sigte 2 vil anvende målrettet mutagenese og transposonmutagenese med sekventering (Tn-Seq) til at identificere de gener, der er nødvendige for S. mitis og S. oralis’ vækst i blod og simulerede endokardiale vegetationer. Når disse mål er nået, vil det kunne klarlægge, hvad det vil sige at være S. mitis eller S. oralis, og potentielt identificere gener eller fænotyper, der hurtigt adskiller de to arter, bestemme, om der findes højrisikolinjer, som er beriget med patogene og/eller antibiotikaresistente egenskaber, og begynde at undersøge, om infektivitet er et centralt kendetegn ved S. mitis eller S. oralis. mitis og S. oralis, der forstærkes af sekvensvariation og horisontal genoverførsel, og/eller om virulens er mere afhængig af individuelle værtsegenskaber.
Folkesundhedsmæssig relevans
Viridansgruppen af streptokokker, især Streptococcus mitis og S. oralis, er blandt de førende årsager til bakteriæmi og infektiøs endokarditis. De mekanismer, som disse normale orale kolonisatorer hos mennesker anvender til at formere sig i blodbanen og på hjerteklapper, er ukendte. Den forskning, der foreslås her, anvender genomsekventering og in vitro-modellering til at undersøge genetiske mekanismer for virulens hos disse bakterier.