Indledning
Fever er almindelig hos kritiske patienter og ses hos 90 % af alle septiske patienter.1,2 En febril episode kan være af infektiøs eller ikke-infektiøs oprindelse. Pneumoni, bihulebetændelse og bakteriæmi (primær eller kateterrelateret) er de hyppigste infektiøse årsager til feber, mens de ikke-infektiøse oprindelser omfatter kræft, lægemidler, transfusioner og allergiske reaktioner.3
Den indledende behandling af feber omfatter behandling af årsagen og indgivelse af febernedsættende (febernedsættende) lægemidler. Antipyretiske behandlinger er effektive til at sænke temperaturen, men kan have vigtige bivirkninger.4 Sådanne lægemidler bør ikke anvendes rutinemæssigt på intensivafdelingen (ICU). Risici og fordele bør vurderes individuelt ved hver enkelt feberepisode. Paracetamol er let at administrere og er sikkert med et højt terapeutisk indeks og en lav risiko for bivirkninger i form af nyre-, gastrointestinale eller hæmatologiske lidelser.5 Metamizol anvendes til gengæld normalt til behandling af postoperative smerter og feber. Dexketoprofen er et vandopløseligt salt af ketoprofen, en dextrorotær enantiomer, der tilhører gruppen af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Det anvendes som et analgetisk og antiinflammatorisk middel og udgør in vitro en af de mest potente hæmmere af prostaglandinsyntese.6 Hidtil er den antipyretiske virkning af dexketoprofen kun blevet beskrevet i dyremodeller.7 Dette lægemiddelstof er blevet sammenlignet med andre NSAID’er i forbindelse med behandling af postoperative smerter. Det synes at blive bedre tolereret end andre NSAID’er,8 men dets antipyretiske virkning og hæmodynamiske profil hos kritiske patienter er ikke blevet beskrevet.
Denne undersøgelse sammenligner de antipyretiske og hæmodynamiske virkninger af paracetamol, metamizol og dexketoprofen – de vigtigste lægemidler, der anvendes til behandling af feber hos kritiske patienter.
Patienter og metoder
Der blev gennemført en prospektiv observationsundersøgelse på en intensivafdeling med 16 senge på et universitetshospital mellem 2005 og april 2007, som omfattede 150 patienter med en feberepisode (over 38°C), som den tilsynsførende læge besluttede at behandle med et af de tre lægemidler, der anvendes i afdelingen til dette formål. Hver patient blev kun inkluderet i undersøgelsen én gang. Beslutningen om behandling blev truffet for hver enkelt patient på grundlag af de kliniske følger af feber: takypnø, takykardi, ændringer i blodtrykket og øget produktion af kuldioxid eller iltforbrug. De febernedsættende behandlinger, der almindeligvis anvendes på vores afdeling mod feber, er paracetamol 1000 mg, metamizol 2000 mg og dexketoprofen 50 mg – alle administreret som en intravenøs infusion i 30 minutter. En etisk komité på vores hospital godkendte undersøgelsen uden at der var behov for informeret samtykke. Følgende variabler blev overvåget ved baseline (umiddelbart før behandlingens start) og 30, 60 og 120 minutter efter infusionen af lægemidlet: aksillær temperatur, systolisk blodtryk, diastolisk blodtryk, middelblodtryk (MBP), hjertefrekvens (HR) og iltmætning (SatO2) målt ved pulsioximetri. Temperaturen blev overvåget 180 minutter efter infusion af lægemidlet for at fastslå et fald på mindst 1 °C. Blodtrykket blev registreret ved hjælp af et invasivt system hos de patienter, hvor et sådant system allerede var på plads, baseret på et femoral- eller radialt arteriekateter, og noninvasivt ved hjælp af et digitalt armshygmomanometer i resten af tilfældene. Trykmålesystemet hos en given patient blev ikke ændret i løbet af de forskellige målinger. Diurese blev registreret fra baseline og op til 120minutter. Vi dokumenterede også kravene henvist til vasopressormidler, vasodilatatorer og væsketerapi før behandlingen og i løbet af 120minutter efter infusionen. Ligeledes blev SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II9 registreret ved indlæggelsen sammen med indlæggelsesårsagen og behovet for mekanisk ventilation (MV) på tidspunktet for undersøgelsen.
Stikprøvestørrelsen beregnet til at påvise et fald på 1 °C i temperaturen var 50 patienter pr. gruppe med en type I-fejl på 5 % (α=0,05) og en statistisk styrke på 80 % (β=0,20). Patienterne blev inddraget i undersøgelsen, indtil de tildelte 50 forsøgspersoner pr. gruppe var opbrugt. De kvantitative variabler blev underkastet variansanalyse (ANOVA), mens chi-kvadrat-testen blev anvendt til analyse af de kvalitative variabler. Der blev anvendt en to-faktor ANOVA med den generelle lineære model (GLM). Faktorerne var: tid (start af undersøgelsen, 30, 60 og 120minutter), behandling (paracetamol, metamizol og dexketoprofen) og deres interaktion, som skulle tjene til at besvare spørgsmålet om, hvorvidt udviklingen af behandlingerne var forskellig i løbet af opfølgningen. Der blev foretaget en post hoc-analyse, hvor det var nødvendigt. Desuden blev der anvendt ANOVA til at sammenligne faldet i MBP med hver behandling fra baseline og op til 120minutter. Statistisk signifikans blev anset for p
0,05. Den statistiske pakke SPSS version 14.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) blev anvendt overalt.Resultater
Af de 150 undersøgte patienter var 102 mænd (68 %) og 48 kvinder (32 %). Gennemsnitsalderen var 58±16 år (interval 19-86). SAPS II-scoren var 42,4±13,4. Hver gruppe (paracetamol, metamizol og dexketoprofen) bestod af 50 patienter. De demografiske karakteristika er vist i tabel 1. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne for nogen af disse variabler. Alle tilmeldte patienter gennemførte undersøgelsen.
Patientkarakteristika ved baseline og pr. behandlingsgruppe. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne.
| Total (n=150) | Paracetamol (n=50) | Metamizol (n=50) | Dexketoprofen (n=50) | p | ||
| Alder (gennemsnitlig år ± SD) | 58±16 | 54±18 | 62±15 | 58±16 | ns | |
| SAPS II | 42.4±13.4 | 43.8±14.9 | 41.7±13.3 | 41.7±12.0 | ns | |
| Køn: M/F | 102/48 | 34/16 | 40/10 | 28/22 | ns | |
| Mekanisk ventilation | 123 (82%) | 41 (82%) | 41 (82%) | 38 (76%) | 44 (88%) | ns |
| Rejse for indlæggelse | ||||||
| Lungebetændelse | 35 (23%) | 12 (24%) | 12 (24%) | 12 (24%) | 11 (22%) | ns |
| Neurologisk | 44 (29%) | 14 (28%) | 16 (32%) | 14 (28%) | ns | |
| Kardiovaskulær | 16 (11%) | 5 (10%) | 7 (14%) | 4 (8%) | ns | |
| Abdominalkirurgi | 37 (25%) | 10 (20%) | 10 (20%) | 10 (20%) | 17 (34%) | ns |
| Forværret KOL-astma | 3 (2 %) | 2 (4 %) | 0 (0 %) | 1 (2 %) | ns | |
| Andre | 15 (10%) | 7 (14%) | 5 (10%) | 3 (6%) | ns | |
SD: standardafvigelse; KOL: kronisk obstruktiv lungesygdom; M: mand; F: kvinde; ns: ikke-signifikant; SAPS: Simplified Acute Physiology Score.
Temperatur
Vi registrerede et signifikant fald i temperaturen på mindst 1 °C efter 180 minutter hos 38 patienter, der blev behandlet med dexketoprofen (76 %), hos 36 patienter, der blev behandlet med metamizol (72 %) og hos 20 patienter, der blev behandlet med paracetamol (40 %) (p
0,001). Hos 37 % af patienterne blev der ikke observeret et fald på mindst 1 °C efter 180 minutter. Fig. 1 viser det gennemsnitlige fald i temperaturen i hver gruppe på de fire tidspunkter, mens tabel 2 dokumenterer gennemsnittet og standardafvigelsen af temperaturfaldet for hvert lægemiddel og på hvert af de undersøgte tidspunkter. Der blev registreret et signifikant fald i temperaturen over tid, men der var ingen interaktioner mellem de tre forskellige behandlinger over tid – dvs. ingen af behandlingerne sænkede kropstemperaturen mere end de øvrige ved nogen af tidspunkterne.
Middelværdi og standardafvigelse af temperaturen ved baseline og efter 30, 60 og 120 minutter med hver behandling.
Axillær temperatur, middelblodtryk, hjertefrekvens, iltmætning bestemt ved pulsioxymetri ved baseline og efter 30, 60 og 120minutter samt diurese fra baseline til 120minutter.
| Paracetamol | Metamizol | Dexketoprofen | |||||||||||||
| Baseline | 30min | 30min | 60min | 120min | Baseline | 30min | 60min | 120min | Baseline | Baseline | 30min | 60min | 120min | ||
| Ta (°C) | 38.3±0.3 | 38.1±0.4 | 37.8±0.4 | 37.4±0.6 | 38.2±0.2 | 37.9±0.3 | 37.7±0.4 | 37.1±0.6 | 38.2±0.2 | 37.9±0.3 | 37.6±0.4 | 37.2±0,5 | |||
| MBP (mmHg) | 83,8±12,9 | 77,7±11,9 | 76,0±11,8 | 75.3±13.8 | 87.6±13.0 | 79.8±10.6 | 75.0±11.2 | 72.7±11.6 | 87.4±12,6 | 78,4±10,1 | 73,1±10,3 | 70,6±11,7 | |||
| HR (bpm) | 104,7±23,2 | 101,5±22,7 | 99.9±22.7 | 96.9±22.4 | 102.68±19.6 | 100.0±18.8 | 98.0±17.3 | 94.3±16.8 | 103.1±19.6 | 100.2±17,9 | 98,0±18,8 | 93,2±16,7 | |||
| SatO2 (%) | 96,8±2,7 | 97,0±2,4 | 97,4±2,6 | 97,2±2.6 | 97.0±2.3 | 97.0±2.1 | 97.2±2.2 | 97.2±2.1 | 97.9±2.1 | 98.0±1.7 | 98.1±1.5 | 98.0±1,7 | |||
| Urinvolumen (ml) | 140,6±114,9 | 116.7±82,6 | 104,7±66,4 | ||||||||||||
Alle værdier er udtrykt som middelværdi±standardafvigelse. p=ikke signifikant for alle undersøgte variabler.
HR: hjertefrekvens; bpm: slag pr. minut; min: minutter; MBP: middelblodtryk; SatO2: iltmætning; Ta: aksillær temperatur.
Hæmodynamik
De systemiske hæmodynamiske variabler er vist i tabel 2, udtrykt som gennemsnit og standardafvigelse. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne med hensyn til det gennemsnitlige blodtryk, iltmætning bestemt ved pulsioxymetri eller hjertefrekvens på de forskellige undersøgte tidspunkter og for hvert enkelt febernedsættende lægemiddel. Der var heller ingen forskelle i den diurese, der blev registreret i løbet af undersøgelsesperioden mellem de forskellige behandlinger. Fig. 2 viser udviklingen af MBP ± standardafvigelse ved de fire tidspunkter (baseline og efter 30, 60 og 120 minutter) i hver af de tre grupper. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem behandlingerne ved nogen af tidspunkterne. Der blev registreret et signifikant fald i MBP over tid, med interaktion mellem de tre forskellige behandlinger i tid. Fig. 3 viser det gennemsnitlige fald i MBP i hver gruppe. Efter 120 minutter var det gennemsnitlige fald i MBP 8,5 ± 13,6 mmHg med paracetamol, 14,9 ± 11,8 mmHg med metamizol og 16,8 ± 13,7 mmHg med dexketoprofen (p = 0,005). Post hoc-analysen viste, at faldet i MBP i paracetamolgruppen var mindre end i metamizol- og dexketoprofen-grupperne, mens der ikke blev registreret nogen statistisk signifikante forskelle mellem metamizol- og dexketoprofen-grupperne.
Middelværdi og standardafvigelse af det gennemsnitlige blodtryk (MBP) ved baseline og efter 30, 60 og 120minutter med hver behandling.
Middelværdi og standardafvigelse af ændringen i det gennemsnitlige blodtryk (MBP) mellem baseline og efter 120minutter. Forskellene mellem paracetamol og metamizol (*) og paracetamol og dexketoprofen (**) var statistisk signifikante (p=0,005).
Drejbenogtredive ud af de 150 patienter (26 %) fik vasokonstriktorer under feberepisoden: 15 i paracetamol-gruppen (38,5 %), 9 i metamizol-gruppen (23 %) og 15 i dexketoprofen-gruppen (38,5 %). Af disse 39 patienter fik én i paracetamolgruppen adrenalin, én i metamizolgruppen fik dopamin, og resten fik alle noradrenalin i de doser, der var nødvendige for at holde det gennemsnitlige blodtryk over 65 mmHg. Efter påbegyndelse af den febernedsættende behandling krævede 10 af 15 patienter, der blev behandlet med paracetamol (66 %), herunder den patient, der fik adrenalin, en forøgelse af den vasokonstriktoriske dosis. Syv af de 9 patienter i metamizol-gruppen (77 %) og 12 af de 15 patienter i dexketoprofen-gruppen (80 %) krævede en forøgelse af noradrenalin-dosis. Der blev iværksat vasopressorbehandling for at opretholde et tilstrækkeligt systemisk blodtryk hos 7 patienter: en i paracetamolgruppen, to i metamizolgruppen og fire i dexketoprofen-gruppen. Otteogtyve af de 150 patienter (18,7 %) fik vasodilatatorer i kontinuerlig infusion med nitroprussiat eller labetalol: 10 i paracetamolgruppen (35,7 %), 11 i metamizolgruppen (39,3 %) og 7 i dexketoprofen-gruppen (25 %). Det var nødvendigt at nedsætte den vasodilaterende dosis hos 6 af de 10 patienter, der blev behandlet med paracetamol (60 %), hos 9 af de 11 patienter, der blev behandlet med metamizol (81,8 %), og hos 5 af de 7 patienter, der blev behandlet med dexketoprofen (71,4 %). Hos 7 af de patienter, der fik vasodilatatorer, måtte behandlingen afbrydes: tre i paracetamolgruppen, tre i metamizolgruppen og én i dexketoprofen-gruppen. Ingen af disse patienter krævede, at der blev påbegyndt vasokonstriktorbehandling. Der var ingen statistisk signifikante forskelle i behovet for vasokonstriktorforhøjelser eller for en sænkning af vasodilatordosis mellem grupperne, og hos alle patienterne var målet at holde det gennemsnitlige blodtryk over 65 mmHg.
15 af de 150 patienter (10 %) krævede væsketerapi, mens de modtog febernedsættende behandling, for at undgå et for stort blodtryksfald. Fire patienter i paracetamolgruppen, 5 i metamizolgruppen og 6 i dexketoprofen-gruppen krævede indgivelse af 250-500 ml krystalloider, som blev givet i løbet af 30 minutter efter at blodtryksfaldet var blevet opdaget.
20 patienter fik akut nyresvigt og krævede hæmodialyse før den febernedsættende behandling: 8 i paracetamolgruppen, 5 i metamizolgruppen og 7 i dexketoprofen-gruppen. Efter den febernedsættende behandling krævede yderligere i alt 5 patienter hæmodialyse: fire i paracetamolgruppen og én i dexketoprofen-gruppen. Ingen af patienterne blev tilsluttet dialysesystemet under undersøgelsen.
Diskussion
De vigtigste resultater af denne observationsundersøgelse var, at paracetamol syntes at være det bedste af de tre undersøgte lægemidler med hensyn til en mindre reduktion i MBP. Paracetamol viste sig imidlertid kun i stand til at sænke temperaturen med mindst 1 °C efter 180 minutter hos mindre end halvdelen af patienterne. Disse resultater tyder på, at det kan være det foretrukne lægemiddel til behandling af en feberepisode, når patienten er hæmodynamisk ustabil, selv om et signifikant fald i temperaturen er usandsynligt. Hos patienter under hæmodynamisk stabile forhold kunne metamizol eller dexketoprofen være det første valg til at sænke temperaturen på grund af den større procentvise succes med disse lægemidler sammenlignet med paracetamol. Hos de patienter, hvor temperaturen ikke faldt (37 %), ved vi ikke, hvordan forløbet ville have været uden indgift af febernedsættende behandling.
Og selv om fysiske køleforanstaltninger er effektive til at sænke hudtemperaturen, når de fysiologiske termoreguleringsmekanismer er ændret, sænker sådanne foranstaltninger ikke termoreguleringscentrets temperaturindstilling, og desuden kan de øge ubehag og metabolisk stress hos ikke-sedierede febrile patienter.10
Vores undersøgelse blev udført med tre almindeligt anvendte lægemiddelstoffer: paracetamol, metamizol og dexketoprofen. En række undersøgelser i litteraturen har sammenlignet ændringer i temperatur og de hæmodynamiske virkninger af lægemidler, der anvendes til behandling af feber. De febernedsættende virkninger af metamizol og paracetamol er beskrevet andre steder.11-15 Poblete et al.14 fandt, at paracetamol og metamizol ikke inducerer klinisk signifikante temperatursænkninger hos kritiske patienter med feber, sammenlignet med vedtagelsen af fysiske køleforanstaltninger. Gozzoli et al.16 sammenlignede imidlertid de samme lægemidler, dvs. metamizol og paracetamol, med fysiske foranstaltninger til behandling af feber, og fandt, at alle tre behandlinger sænkede temperaturen lige meget. Ligesom i vores undersøgelse konkluderede disse forfattere, at metamizol ikke bør betragtes som det førstevalgte antipyretiske lægemiddel hos hæmodynamisk ustabile patienter, og at paracetamol bør foretrækkes i sådanne tilfælde. Uoverensstemmelserne mellem Poblete og Gozzolis undersøgelser skyldes sandsynligvis det lille antal patienter, der blev undersøgt i hver gruppe: 20 i den første og 30 i den anden. Oborilová et al.11 undersøgte til gengæld 254 feberepisoder, hovedsageligt hos hæmato-onkologiske patienter, der blev behandlet med metamizol, diclofenac og paracetamol. De fandt, at alle disse lægemidler havde en betydelig febernedsættende virkning, selv om metamizol viste sig at være bedre end paracetamol til at forbedre patienternes ubehag i forbindelse med feber. Denne undersøgelse omfattede imidlertid ikke kritiske patienter, og da der på den anden side var tale om hæmato-onkologiske patienter, kunne de immunforandringer, som tumorsygdommen eller den tilknyttede behandling havde medført, have påvirket temperaturværdierne.
I vores undersøgelse sænkede alle tre lægemiddelstoffer MBP. Af 39 patienter, der modtog vasokonstriktorbehandling, krævede en stor procentdel i hver gruppe en forøgelse af lægemiddeldosis, og vasokonstriktorbehandling måtte påbegyndes hos 7 patienter. Af de i alt 28 patienter, der modtog vasodilatatorer, måtte lægemiddeldosis nedsættes hos en stor andel af patienterne og suspenderes hos 7 af de 28 forsøgspersoner. I denne gruppe af patienter kan den hypotensive virkning af de febernedsættende lægemidler være blevet forstærket af den samtidige infusion af et vasodilaterende lægemiddel. Da der imidlertid var tale om en lav procentdel af patienterne med en homogen fordeling blandt alle behandlingsgrupper, formoder vi, at denne effekt er af ringe betydning for slutresultatet. På trods af disse hæmodynamiske ændringer blev diurese ikke ændret i løbet af de 120 minutters opfølgning. Disse resultater er sammenlignelige med andre resultater, hvor metamizol inducerede et signifikant fald i MBP sammenlignet med paracetamol. Ved brug af metamizol, ketorolac og paracetamol som behandling af postoperative smerter hos kritiske patienter rapporterede Avellaneda et al.17 et fald i det radiale blodtryk i alle tre behandlingsgrupper, mens Hoigné et al.18 registrerede et signifikant fald i det systoliske tryk hos patienter behandlet med metamizol.
Cruz et al.15 beskrev også et fald i MBP og i andre hæmodynamiske variabler efter indgift af metamizol eller paracetamol hos 60 patienter med feber. I tilfælde af hypotension induceret af metamizol blev dette forklaret med lægemidlets afslappende virkning på de glatte muskelceller, hvilket resulterede i perifer vasodilatation.16
Vores undersøgelse har en række begrænsninger. En første overvejelse er det involverede undersøgelsesdesign. Da der er tale om en observationsundersøgelse og ikke en randomiseret eller maskeret undersøgelse, er de opnåede resultater ikke entydige. Valget af antipyretisk behandling baseret på den tilsynsførende læges beslutning kan have indført en skævhed i udvælgelsen af lægemiddel-patienter. På den anden side er sammenligningsmulighederne begrænsede, da virkningerne af de tre lægemiddelstoffer ikke blev sammenlignet med indførelsen af fysiske køleforanstaltninger som i andre undersøgelser. Til gengæld registrerede vi aksillær temperatur, men ikke kernetemperaturen – sidstnævnte blev kun rutinemæssigt registreret på vores intensivafdeling en eller to gange om dagen. På den anden side definerer American College of Critical Care Medicine og Infectious Diseases Society of America feber som en temperatur på over 38,3 °C.19 På vores intensivafdeling behandler vi imidlertid patienter med temperaturer på 38 °C eller derover og med kliniske konsekvenser. Vores undersøgelse afspejler kun vores daglige kliniske praksis. Til gengæld blev den administrerede lægemiddeldosis ikke beregnet i henhold til kropsvægt, og den foreskrevne standarddosis kan have påvirket resultaterne. Ligeledes blev der ikke foretaget nogen registreringer af smerter. På vores intensivafdeling modtager patienter, der er underlagt mekanisk ventilation, sedation og analgesi med henblik på at opretholde en Ramsay Sedation Scale20 score på mellem 2 og 3. I vores serie var 123 patienter i mekanisk ventilation på tidspunktet for feberepisoden, men vi har ikke specifikke data refereret til smertesituationen blandt de inkluderede patienter; en hæmodynamisk effekt af smerte kan derfor ikke afvises.
Det er uklart, om feber i sig selv er gavnlig eller skadelig.4,21 Undersøgelser på dyr med infektion beskriver feber som gavnlig, og der er ingen dokumentation for, at indgift af febernedsættende medicin ændrer dødeligheden.1 Feber supplerer værtens immunforsvar mod infektion22 og aktiverer nogle parametre for immunfunktionen med aktivering af T-celler, cytokinproduktion og antistoffer samt neutrofil- og makrofagfunktion.23 På den anden side kan en forhøjet kropstemperatur være forbundet med en række skadelige virkninger som f.eks. øget hjertemængde, iltforbrug og kuldioxidproduktion. Disse ændringer kan tolereres dårligt af kritiske patienter med en begrænset kardiorespiratorisk reserve.24 De negative hæmodynamiske og metaboliske virkninger af feber er især uønskede i tilfælde af hjerteproblemer eller i situationer med klinisk sepsis, hvor myokardfunktionen er nedsat.25 Desuden øger hypertermi under eller efter en periode med hjerneiskæmi eller traume markant den deraf følgende neuronale skade.26 Alle disse data tyder på, at behandlingen af en feberepisode bør vurderes individuelt under hensyntagen til fordelene og de mulige bivirkninger.27
Sammenfattende udviste dexketoprofen og metamizol en bedre antipyretisk virkning ved de undersøgte doser, men med en dårligere hæmodynamisk profil. I modsætning hertil var paracetamol forbundet med øget hæmodynamisk stabilitet, men med en mindre antipyretisk virkning. Der bør tages hensyn til den enkelte patients karakteristika, når der ordineres et febernedsættende lægemiddel, for at undgå hæmodynamisk ustabilitet. Ikke desto mindre er der behov for yderligere undersøgelser, der omfatter et randomiseret design, for at kunne drage sikre konklusioner.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.