Hjernegenet står øverst på listen over, hvordan mennesket blev skabt

Hvorfor har mennesker så store hjerner? Dette evolutionære mysterium har udfordret forskere i evigheder, men nogle forskere bruger genetik, især de gener, der kun findes hos Homo sapiens, til at finde et svar.

ARHGAP11B, et gen, der kun findes hos mennesker, er kendt for sin rolle i udvidelsen af neocortex, den del af hjernen, der er ansvarlig for højere kognitive funktioner som f.eks. sprog og planlægning. I eksperimenter, der er beskrevet i en ny undersøgelse, som offentliggøres i dag i tidsskriftet Science, indsatte forskerne genet i fostre af marmosets, der ligesom mennesker er primater, men som ikke bærer genet. Holdet fandt ud af, at efter 101 dage var neokortiklerne i abernes hjerner under udvikling større og havde flere folder i vævet end normale abefostre uden genet.

Det er vigtigt at have flere folder i denne del af hjernen, fordi disse folder øger den overflade, der er tilgængelig for hjerneceller, eller neuroner, uden at hjernen bliver for stor til kraniet. At påvise, at det menneskelige gen opfylder et lignende formål i hjernen hos en anden primat giver ny indsigt i, hvordan mennesket kan have udviklet sig, og kan vise vejen til fremtidige behandlinger af hjernesygdomme.

Hjernen, forstærket

ARHGAP11B-genet opstod for ca. 5 millioner år siden, ikke længe efter den evolutionære opsplitning mellem chimpansens og menneskets forfædre. Det opstod via mutation, da et andet gen, ARHGAP11A, blev kopieret, eller duplikeret. Den 5 millioner år gamle version af ARHGAP11B, der er kendt som den “forfødte B-version”, er dog ikke den version, som mennesker har i dag. Forskerne mener, at en anden mutation af ARHGAP11B opstod hos menneskets forfædre for mellem 1,5 millioner og 500.000 år siden, hvilket skabte det menneskespecifikke gen, som forskerne brugte i deres seneste undersøgelse.

“Denne menneskespecifikke sekvens er helt afgørende for genets evne til at forstærke de relevante hjernestamceller i udviklingen”, siger Wieland Huttner fra Max Planck Institute of Molecular Cell Biology, en af forfatterne til undersøgelsen.

Tidligere undersøgelser har vist lignende virkninger hos mus og fritter, der er modificeret til at have den “nye B”-version af genet. Men brugen af disse dyremodeller betød, at genet ikke nødvendigvis blev udtrykt på samme måde, som det er hos mennesker. Undersøgelsesforfatter Michael Heide, også fra Max Planck-instituttet, siger, at holdet ønskede at studere en modelorganisme, der var nært beslægtet med mennesker, og de to mest praktiske muligheder var marmoset og makak.

“Vi troede, at marmoset ville være den bedste model, fordi makakens neocortex har mange funktioner, som den deler med vores store og foldede neocortex. Men marmoset er glat og meget lille i størrelse.” Derfor ville enhver ændring i størrelse og form af marmosets neocortex være let at se.

For at indføre genet i abebryoner brugte forskerne en “lentivirus”, en virusbærer, der ikke kan replikere. Lentiviren indeholdt ARHGAP11B samt en proteinmarkør, som ville gøre det muligt for forskerne at se, hvor genet blev udtrykt. De inkluderede et promotor-gen, eller en DNA-sekvens, der regulerer ekspressionen af specifikke gener.

Debra Silver, der er forsker ved Duke University Institute for Brain Sciences, siger, at forskernes metoder i denne undersøgelse, der er forbedret i forhold til dem, der blev brugt med mus og fritter, giver en stor vægt til betydningen af resultaterne. “En af udfordringerne er, at du kan have unormalt høje niveauer . Det er som at tage en Mack truck til at køre noget i forhold til noget mere subtilt som en Toyota. Ideen er, at de med dette forsøger at komme tættere på, hvad der normalt ville blive udtrykt i den menneskelige hjerne.”

Dertil kommer, siger Silver, at undersøgelsen viste, at en fremherskende effekt af genet, ud over at øge størrelsen og antallet af folde i neocortex, kontrollerer produktionen af visse neuroner, der udvikles senere og er vigtigere for behandling af højere ordener.

Megan Dennis, der studerer genetik af den menneskelige hjerne ved University of California, Davis, MIND Institute, men som ikke var involveret i undersøgelsen, sagde, at denne forskning opnåede et stort skridt ved at bevise genets virkning hos en primat.

“Vi har en hel liste af gener, som vi tror kan være vigtige for, hvad der gør os unikt menneskelige, men meget sjældent har vi definitivt vist, at de faktisk er bidragydere,” siger Dennis. “Og jeg må sige, at en undersøgelse som denne virkelig bringer ARHGAP11B op til toppen af listen som et gen, der meget vel kunne være vigtigt for den menneskelige hjerneudvikling.”

Hvad der kommer

Da ARHGAP11B falder i et område af det menneskelige genom, der er kendt for at være forbundet med intellektuel funktionsnedsættelse, skizofreni og epilepsi, kan det også være vigtigt at lære mere om, hvordan det fungerer, for at forstå sygdomme. For eksempel kan menneskelige hjerner, der bliver for store (makrocephaliserede), lide af en række neurologiske og adfærdsmæssige lidelser, herunder autisme.

Forståelse af unikt menneskelige gener som ARHGAP11B kan også bidrage til udvikling af nye former for terapier. Forfatterne til denne undersøgelse foreslår, at dette gen har potentiale til at være nyttigt til at dyrke stamceller, der kan hjælpe med at behandle sygdomme som Parkinsons, hvor der er blevet identificeret klare mutationer.

Men tanken om at bruge genet eller andre som det til at ændre den menneskelige hjernes væsentlige struktur og funktion rejser et væld af etiske bekymringer omkring både dyreforsøgsmodeller og genteknologi.

“Man skal være meget forsigtig,” siger Huttner. “Hvis man foretager genetisk manipulation på mennesker, kan man kun gøre det, hvis det er for at helbrede en sygdom, hvor man har en unormal mutation, og man bringer den tilbage til den identificerede normale sekvens. Kun da. Men at forsøge at “forbedre” mennesker, det kan man ikke.”