Hormonel behandling af transkønnede kvinder med oral østradiol

Indledning

Et stigende antal personer søger hormonbehandling til behandling af kønsdysfori.1 Der er udarbejdet kliniske retningslinjer for behandling, men disse er ikke dokumenterede og beror i stedet på klinisk erfaring og påvirkes af regionale bestemmelser og refusionsprincipper.2-4 Princippet om, at kønsoverskridende hormonniveauer skal opretholdes i det normale fysiologiske område for det ønskede køn, er hjørnestenen i behandlingen, men der findes ikke mange data om, hvordan man bedst opnår dette.3,4

Vi oprettede en database i 2003 over patienter, der blev set i vores transseksuelle klinik, og har indsamlet demografiske og behandlingsmæssige oplysninger siden dengang.1 Vi begyndte at bruge oral 17-β østradiol i stedet for ethinyløstradiol og konjugerede østrogener omkring 2006-2007 på grund af sikkerhedsproblemer med hensyn til dyb venetrombose. Dette gjorde det muligt for os at begynde at indsamle data om 17-β-Østradiolniveauer. I denne rapport analyserede vi vores database for at bestemme effekten af vores behandling med oral østradiol og antiandrogener på serum 17-β østradiol- og testosteronniveauerne.

Metoder

Vores klinik er et akademisk henvisningscenter i det nordlige New York. Vi analyserede data om alle transkønnede kvinder, der er set på vores klinik siden 2007, behandlet med oral østradiol. Ved hvert besøg blev der registreret data for østrogen (form og dosis) og antiandrogentype og -dosis. Serumniveauer af 17-β østradiol og total testosteron, når de blev analyseret, blev også registreret (manglende forsikringsdækning begrænsede hyppigheden af disse bestemmelser for mange patienter). Denne aktivitet blev godkendt af Institutional Review Board of Albany Medical Center Hospital. Det samlede testosteron blev bestemt ved hjælp af kemiluminescent immunoassay (Access Testosteron assay, Beckman Coulter, Inc., CA). I 2013 fastsatte Albany Medical Centers afdeling for klinisk kemi i samarbejde med Endokrinologisk Afdeling interne referenceområder for dette assay som følger: normal mand >320 ng/dL; tvetydig 200-319 ng/dL; og hypogonadisk <200 ng/dL. Det normale referenceområde for kvinder blev fastsat til 10-75 ng/dL.5 17-β-Østradiolniveauerne blev bestemt ved hjælp af kemiluminescensmikropartikelimmunoassay (Architect Estradiol assay, Abbott Laboratories, IL). Det normale referenceområde for mænd er 11-44 pg/mL, og det normale referenceområde for kvinder i menstruationsfasen i follikelfasen er 21-251 pg/mL. Det klinisk-kemiske laboratorium på Albany Medical Center er certificeret til østradiolprøver af New York State Department of Health, som accepterer College of American Pathology’s kompetence som et præstationsindeks.

Vores tilgang til indledning af hormonbehandling hos transkønnede kvinder er at starte med lavere doser af østradiol (f.eks, 2 mg oral dagligt) og titreres opad i løbet af et år.1 Dette gøres på baggrund af erfaringerne med induktion af pubertet hos fødende piger, hos hvem hurtig østrogeneksponering viste sig at føre til for tidlig brystknoppefusion og dårlig brystudvikling.6 Serumhormonniveauerne måles tidligst 3 måneder efter dosisindledning eller -ændring. Antiandrogenbehandling (som finasterid 5 mg dagligt eller spironolacton 100 mg to gange dagligt) tilbydes ved behandlingsstart for at bidrage til at mindske sekundær seksuel hårvækst, uden hensyntagen til serumtestosteronniveauerne. Østradioldosis titreres opad med det mål at opnå østradiolniveauer over 100, men under 200. 3 Hvis testosteronniveauerne ikke er tilstrækkeligt undertrykt (til under 100), mens 17-β-østradiolniveauerne er i mål, tilføjer vi typisk medroxyprogesteronacetat dagligt (2,5-10 mg oralt). Individuelle omstændigheder (alder, patientpræference og komorbiditeter) tages i betragtning, hvilket fører til en vis variation i denne fremgangsmåde (f.eks. brug af transdermalt østrogen, langsommere dosistitrering eller ikke at gå videre til højere doser).

Serum 17-β østradiol- og testosteron (T)-niveauer blev evalueret ved multipel regression som funktioner af østrogendosis, spironolacton (fraværende eller til stede) og finasterid (fraværende eller til stede). Alle tovejsinteraktioner blev også testet og inkluderet i den endelige model, hvis de var signifikante. Data omfattede alle tilgængelige datapunkter i alle patienter (analyser blev også udført ved kun at bruge det første eller det sidste datapunkt i hver patient med stort set ens resultater, selv om nogle virkninger ikke nåede statistisk signifikans, hvilket kan skyldes et reduceret antal punkter).

Dertil kommer, at oddsene for succes af behandlingen defineret som 17-β østradiol >100 pg/mL blev vurderet ved multipel logistisk regression. Der blev også foretaget en separat analyse for T<100 ng/dL. Uafhængige variabler var østrogendosis (i mg/dag), spironolacton (fraværende eller til stede), finasterid (fraværende eller til stede) og alle tovejsinteraktioner med resultater rapporteret for modeller begrænset til signifikante prædiktorer.

Serum 17-β østradiolniveau og kropsmasseindeks (BMI) blev evalueret ved lineær regression. Virkningen af BMI på østradioldosering blev vurderet ved variansanalyse ved tre doser (4, 6 og 8 mg dagligt).

Alle data blev analyseret ved hjælp af Minitab statistisk software med signifikans accepteret ved p<0,05.

Resultater

Fra 2007 til 2016 blev 184 transkønnede kvinder set i vores klinik og modtog hormonbehandling. Af disse blev 13 behandlet med nonoral østrogen, 4 havde ikke fået bestemt 17-β østradiolniveauer, og en adolescent patient var ikke gået videre end GnRH-suppression. Dette efterlod 166 kvinder med en gennemsnitsalder ved vores første besøg på 36,8±13,4 år (interval 10,5-74,1). Det gennemsnitlige BMI var 28,2±6,8 (interval 16,7-57,6), og 43 (25,9 %) havde et BMI på over 30 (tabel 1). Hos 10 kvinder havde vi kun postoperative værdier. Dette efterlod 156 personer (voksne over 18 år) med tilsvarende testosteron- og 17-β-Østradiolværdier, mens de var på oral østradiol, hvoraf mange havde flere bestemmelser (herunder ved forskellige doser). Tyve personer gik ikke videre end 2 mg/dag-dosis østradiol. Dette efterlod 136 patienter, der progredierede til 4 mg oral østradiol dagligt: 21 (15,4 %) af disse nåede behandlingsmålene (17-β-Østradiolniveau >100 og eller undertrykkelse af testosteron). 38 (27,9 %) opnåede ikke behandlingsmålene, selv ikke på 6 eller 8 mg, og fik progesteron. Hos 11 (29 %) patienter faldt serumtestosteronniveauet stadig ikke under 100, selv med tilføjelse af medroxyprogesteronacetat i doser på 2,5-10 mg. I alt 25 (18,3 %) personer opnåede ikke et tilstrækkeligt 17-β østradiolniveau med 6 mg østradiol dagligt og blev øget til 8 mg dagligt (hvoraf 13 af disse, 9,6 %, stadig ikke nåede målet).

17-β østradiol blev øget med 16,3 (SE=2,1; p<0,001) pg/mL for hver mg stigning i østradioldosis (Fig. 1). Spironolacton havde både en hovedvirkning og interagerede også med østradiol, hvilket reducerede hældningen. Tilstedeværelsen af spironolacton reducerede effektiviteten af østradioldoserne, der nåede de ønskede 17-β-serumniveauer, ved at reducere hældningen med 11,6 (SE=3,7; p=0,002) pg/mL for hver mg østradiolforøgelse ud over at have en hovedeffekt ved at øge 17-β-østradiol med 45,9 (SE=20,9; p=0,03) pg/mL. Den justerede model r-kvadrat var 0,17.

Succes med at opnå et 17-β østradiol >100 pg/mL blev evalueret ved logistisk regression. Interaktioner var ikke signifikante. Odds for succes steg med en faktor 1,50 (95 % konfidensinterval 1,30-1,74) for hver 1 mg stigning i østradioldosis. Tilstedeværelsen af spironolacton reducerede oddsene for succes med en faktor på 0,52 (95 % CI: 0,29-0,91). Finasterid havde ingen signifikant effekt (odds ratio: 0,90; 95% CI: 0,51-1,60).

Testosteron blev nedsat med 8,7 (SE=3,8; p=0,21) ng/dL for hver mg stigning i østradioldosis. Der var ingen signifikante interaktionseffekter, og spironolacton havde ingen statistisk signifikant effekt på testosteron (testosteron steg 10,6 ng/dL (SE=16; p=0,5). Tilstedeværelsen af finasterid forhøjede serumtestosteronet med 91,7 (SE=15,8; p<0,001) ng/dL. Justeret model r-squared var 0,11.

Succes med at opnå et serumtestosteronniveau <100 ng/dL blev evalueret ved logistisk regression. Interaktioner var ikke signifikante. Odds for succes steg med en faktor 1,23 (95% CI: 1,08-1,40) for hver 1 mg stigning i østradioldosis. Tilstedeværelsen af finasterid reducerede oddsene for succes med en faktor på 0,27 (95 % CI: 0,15-0,46). Spironolacton havde ingen signifikant effekt (odds ratio: 0,75; 95% CI: 0,44-1,29).

Regression af testosteron som en funktion af målt serum 17-β østradiol (Fig. 2) fandt signifikante effekter af 17-β østradiol (hældning=-0,462 mg/dL testosteron ng/dL 17-β østradiol; p=0,012). Tilstedeværelsen af finasterid øgede testosteron med 126 ng/dL (SE=25; p<0,001), og spironolacton havde ingen signifikant effekt (p=0,51). Justeret r-squared=0,21.

Vi undersøgte også serumniveauer af testosteron og 17-β østradiol hos postoperative transkønnede kvinder (fig. 2, panel til højre). Der var 44 serumtestosteronbestemmelser hos 26 forskellige personer. Det gennemsnitlige testosteronniveau var 21,7 ng/dL med en standardafvigelse på 12,4 ng/dL (13 bestemmelser var under 10 ng/dL, den nedre detektionsgrænse for assayet). Tilstedeværelse eller fravær af kirurgi havde ingen effekt på niveauet af serum 17-β østradiol på forskellige doser østradiol.

Vi undersøgte effekten af fedme på 17-β østradiolniveauet. Der var ingen statistisk signifikant forskel i BMI mellem de tre hoveddoser (4, 6 og 8 mg dagligt). BMI havde en indflydelse på 17-β-estradiolniveauerne (p<0,001, niveauerne steg med 2,2 (SE=0,6) enheder for hver enhed stigning i BMI), men variansen, der kunne tilskrives BMI, var lille (r-squared=0,056) (fig. 3). Der var ingen tegn på, at dosis påvirkede forholdet mellem BMI og 17-β østradiolniveauer (p=0,35; interaktionsterm i multipel regression med virkningerne af dosis og BMI).

Alderen havde ingen effekt på evnen til at opnå undertrykkelse af testosteron ved forskellige doser eller behovet for medroxyprogesteronacetat.

Diskussion

Målet med hormonbehandling af transkønnede personer er at fremkalde de fysiske forandringer, der svarer til det ønskede køn. Hjørnestenen i terapien, som udtrykt af Endocrine Society, er at opretholde kønssteroidniveauerne i det normale fysiologiske område for det pågældende køn. Klinisk erfaring har givet en vis vejledning i, hvordan dette kan opnås, men dataene er begrænsede. Vi gennemgik vores erfaringer fra de sidste 10 år med anvendelse af oral østradiol med og uden antiandrogener (spironolacton og finasterid) og gestagen (medroxyprogesteronacetat).

Vi fandt stor variabilitet i individers respons på forskellige doser østradiol. Der var en klar ikke uventet positiv korrelation af stigende doser og serumniveauer af 17-β østradiol. Mens nogle imidlertid opnåede målniveauer af serum 17-β-estradiol (15,4 %) på 4 mg daglig dosis, var 18,3 % nødt til at gå videre til 8 mg dagligt (med halvdelen af dem, der stadig ikke nåede målet). Vi fandt også en forventet negativ korrelation mellem serumniveauet af 17-β-Østradiol og serumtestosteron. Der var dog igen stor variabilitet, og 28 % af personerne havde brug for tilføjelse af medroxyprogesteron for at få yderligere testosteronundertrykkelse. Da aromatisering af androgener til østrogener sker i fedtvævet, undersøgte vi virkningen af BMI på 17-β østradiol. Der var en positiv sammenhæng med BMI og 17-β-Østradiolniveauerne, men virkningen var lille. BMI havde ingen effekt på østradioldoseringen.

Grunden til denne variabilitet i respons er uklar. Samtidig brug af medicin kan være en faktor, der påvirker metabolismen af kønssteroider, men vi mener, at dette højst kan have påvirket en lille procentdel af vores prøve. Overholdelse af behandlingen kan også være en faktor, men vi finder, at denne population generelt er meget velmotiveret, og vi spørger rutinemæssigt om manglende doser eller indtagelse af yderligere (ikke ordinerede) midler.

Anbefalinger til hormonbehandling omfatter antiandrogenbehandling. I USA er cyproteronacetat ikke tilgængeligt, og GnRH-behandling er meget dyr og ikke dækket af forsikringen. Spironolacton anvendes ofte, da det i høje doser blokerer androgenreceptoren. Det er også blevet rapporteret, at det nedsætter testosteronproduktionen, og det er også blevet rapporteret, at det har en vis agonistisk virkning på østrogenreceptoren.7 Der er dog kun meget få data, der viser den testosteronreducerende virkning af spironolacton hos transkønnede kvinder. Prior et al. rapporterede i 1989, at hos 27 transkønnede kvinder, der modtog “højdosis” konjugeret østrogen, og som blev skiftet til spironolacton (doseret med 200-600 mg dagligt, hvilket er mere end de 200 mg/dag, der anbefales i Endocrine Society’s retningslinjer for behandling) og en cyklisk hormonregime, faldt det gennemsnitlige testosteronniveau fra 161 til 87 ng/dL.8 Med i denne behandling indgik medroxyprogesteronacetat, 10 mg dagligt i mindst 2 uger ud af 4 (nogle fik kontinuerligt medroxyprogesteron “for at hjælpe med testosteronreduktionen”). Dette er den artikel, der citeres til støtte for, at spironolacton undertrykker testosteron, selv om den lige så godt støtter brugen af medroxyprogesteron. I undersøgelser, der undersøger brugen af spironolacton til behandling af hirsutisme, er der ikke fundet nogen ændring i baseline testosteronniveauerne (selv om cyproteronacetat, en progestativ forbindelse, førte til et fald).9,10 Vi fandt ingen forskel i testosteronniveauerne ved tilsvarende østradiolniveauer, når spironolacton var en del af regimet, hvilket indebærer ingen yderligere effekt af spironolacton på testosteronproduktionen. Selv om vi ikke kan udelukke en selektionsbias, finder vi det usandsynligt, da valget om at bruge eller ikke bruge spironolacton i vores klinik ikke er baseret på østrogen- eller testosteronniveauer.

Der er kun få data til at vejlede valget af antiandrogenbehandling. Vi tilbyder finasterid eller spironolacton til patienter primært for at hjælpe med at mindske hår i ansigtet og på kroppen. Hos ældre patienter eller patienter med medicinske komorbiditeter har vi en tendens til at anbefale finasterid frem for spironolacton på grund af potentielle elektrolytvirkninger. Der er blevet udtrykt bekymring over finasterids potentiale til at forårsage depression og seksuel dysfunktion gennem dets fald i 5-dihydrotestosteron. Disse data vedrører imidlertid cis-kønnede mænd, som formodentlig ikke ønsker at miste testosterons virkninger, ikke transkønnede kvinder.11 Omvendt kan spironolacton også have virkninger på depression.12 De ønskede resultater af hormonbehandling er de fysiske manifestationer, der er forbundet med feminin eskorte (brystudvikling, kvindelig fedtfordeling, mindsket ansigts- og kropsbehåring og blødgøring af huden). Finasterid klarer sig lige så godt som spironolacton i kliniske forsøg til behandling af hirsutisme.10,13 Vi er bekendt med én rapport, der omhandler brystudvikling og antiandrogenbrug. Seal et al. rapporterede, at blandt transkønnede kvinder, der søgte brystforstørrelse (hvilket indebærer utilfredshed med resultaterne af hormonbehandling), syntes den anvendte østrogentype ikke at have nogen betydning.14 Spironolactonbrug (men ikke finasterid eller cyproteron) var dog mere almindeligt hos dem, der søgte brystforstørrelse. Vores noget overraskende fund af lavere østrogenniveauer ved de anbefalede behandlingsdoser af østradiol, mens de var på spironolacton, kunne være en faktor. Vi har ingen forklaring på dette fund. Der er blevet nævnt en mulig agonistisk virkning af spironolacton på østrogenreceptoren.3,4 Den rapport, der citeres for dette, fandt faktisk, at spironolacton i fravær af østrogen optrådte som en agonist, men i tilstedeværelse af østrogen opførte det sig som en kompetitiv hæmmer.7 Hvis dette faktisk er tilfældet, kan det have en negativ indvirkning på brystudviklingen.

Finasterid er kendt for at øge det cirkulerende testosteronniveau hos mænd med 8-10 %.15 Vores transkønnede kvinder, der fik finasterid, udviste højere niveauer af testosteron end dem, der ikke fik det. Den stigning, vi så, var meget højere end 10 %. Dette øgede uden tvivl antallet af personer, der ikke opnåede målet om testosteronundertrykkelse. Da finasterid blokerer testosteronvirkningerne i testosteronfølsomt væv, er det usikkert, om dette ville have en skadelig virkning. Vi var ikke i stand til at vurdere, om brugen af finasterid havde nogen indvirkning på hormoninducerede fysiske ændringer.

Vi havde valgt et undertrykt testosteronniveau som under 100. Dette er højere end Endocrine Society’s anbefalinger og højere end det normale kvindelige område i vores assay.3 Niveauet blev valgt tidligt på baggrund af vores erfaring med assayets ydeevne og overvejelse af østrogenets evne til at hæve kønshormonbindende globulin og dermed forhøje det samlede testosteronniveau. En sådan effekt blev for nylig rapporteret af Deutsch et al., hvor de samlede testosteronniveauer hos 10 ud af 15 transkønnede kvinder på østradiol ikke blev undertrykt til det normale kvindelige område, men hos 14 ud af 15 gjorde det frie testosteron det.16 Valget af østrogenniveauer mellem 100 og 200 var baseret på retningslinjerne fra Endocrine Society og det normale mandlige område i vores assay.3

Selv med et liberalt mål opnåede en tredjedel af vores patienter ikke den ønskede testosteronundertrykkelse til trods for, at de opnåede tilstrækkelige 17-β østradiolniveauer i serum. Noget af dette skete hos patienter, der modtog finasterid, hvor vi fandt et højere end forventet respons af øgede testosteronniveauer. Som nævnt ovenfor er betydningen af dette usikker. Der er begrænsede data, men en generel tanke er, at østrogen alene ofte er utilstrækkeligt til at undertrykke serumtestosteronniveauerne fuldt ud.4 Før begyndelsen af 2000’erne var konjugerede østrogener, ikke østradiol, den vigtigste form for administreret østrogen. I Deutsch et al.s rapport om 16 transkønnede kvinder, der modtog østrogenbehandling (14 via sublingual rute og 2 via intramuskulær injektion) i 6 måneder, blev det samlede testosteron kun undertrykt hos 10 af dem, selv om det frie testosteron blev undertrykt hos 15.16 Det skal bemærkes, at en fjerdedel af deres patienter havde baseline testosteronniveauer under normalen, og det gennemsnitlige 17-β østradiolniveau var 258 pg/mL (over det niveau, der anbefales i retningslinjerne fra Endocrine Society) med 3, der opnåede et niveau i det “suprafysiologiske” område på mere end 498 pg/mL.16

Siden den oprindelige indsendelse af denne artikel er der blevet offentliggjort en undersøgelse om testosteronundertrykkelse hos transkønnede kvinder i en anden amerikansk kohorte. Liang et al. gennemgik testosteron- og 17-β-østradiolniveauer hos 87 transkønnede kvinder, der blev behandlet med orale østrogener (67 på oral østradiol) og spironolacton.17 De rapporterer ingen korrelation mellem østradioldosis og østradiolniveau og ingen korrelation mellem østradiolniveau og testosteronniveau. Dette er i modstrid med vores resultater, hvor der var en korrelation. Man ville forvente, at der ville være en omvendt korrelation mellem østradiolniveauet og testikelfunktionen i betragtning af vores forståelse af den normale funktion af hypothalamus-hypofyse-gonadal-aksen. Denne forskel kan skyldes stikprøvestørrelsen, da vi så store variationer i svaret, eller metodologien (de opdelte patienterne i kvartiler med henblik på analyse). Ligesom vores resultater fandt de, at over en fjerdedel af deres forsøgspersoner ikke var i stand til at opnå tilstrækkelig testosteronundertrykkelse med østrogen (og spironolacton).17 Vores tal kan have været lidt højere på grund af brugen af finasterid og dets virkninger på det målte testosteronniveau (se Resultater, figur 2).

Rapporten af Liang er interessant i en anden henseende. De gav alle patienterne spironolacton og kunne derfor ikke rapportere om østradiolbrug alene. De fandt imidlertid ingen sammenhæng mellem spironolactondosis og testosteronundertrykkelse.17 Som nævnt ovenfor er de data, der understøtter direkte undertrykkelse af testosteronproduktion ved spironolacton, i bedste fald tyndt funderet. En mangel på en dosisdifferentieret effekt på testosteronniveauerne giver ikke yderligere støtte til dette.

Det kan være tilrådeligt at genoverveje spironolactons rolle i den hormonelle behandling af transkønnede kvinder. Selv om det klart har vist fordele med hensyn til hirsutisme, peger vores fund af manglen på en uafhængig effekt på testosteronniveauerne (og ingen understøttende data fra Liang et al’s undersøgelse), vores yderligere fund af lavere østrogenniveauer ved anbefalede behandlingsdoser af østradiol, rapporten om en større hyppighed af brystforøgelse hos spironolactonbrugere sammenlignet med ikke-brugere,14 og de sparsomme og modstridende mekanistiske rapporter,7,8 alle på behovet for yderligere undersøgelse.

En begrænsning i denne undersøgelse er testosteronassayet. Tandemmassespektrometri anses for at være den bedste metode til vurdering af serumtestosteron, men dette assay er dyrere.5 Lægehjælp til transseksuelle personer er først for nylig blevet pålagt at være dækket af forsikringen i staten New York, så vi havde mange patienter, som havde svært ved at få råd til selv det billigere assay. En anden grund til ikke at ændre assayet er, at vi føler os sikre på vores assays ydeevne. Det mest problematiske område for testosteronanalyser er at skelne mellem lave normale niveauer og milde til moderat lave niveauer (dvs. 200-300 pg/mL).5 Vi reviderede vores analyses ydeevne i 2013 og reviderede vores referenceintervaller. Dette assay er klart i stand til at skelne meget lave (postorchiektomi) niveauer fra undertrykte niveauer og normale niveauer fra undertrykte niveauer.

En anden begrænsning ved undersøgelsen var, at den ikke var prospektiv. Selv om den terapeutiske tilgang har været standard i de sidste 10 år, er der rigelig plads til individualisering af behandlingen. Vi mener, at den relativt store stikprøvestørrelse overvinder dette problem.

Sammenfattende fandt vi, at oral østradiol var effektivt til at opnå de ønskede serumniveauer af 17-β østradiol hos 90 % af patienterne, men der er stor individuel variabilitet i den nødvendige dosis. Testosteron-suppression er til tider vanskelig at opnå selv med doser af østradiol, der når de ønskede serumniveauer af 17-β-østradiol. Da GnRH-analoger og cyproteron ikke er let tilgængelige for os, har vi tilføjet medroxyprogesteron og har haft en vis succes med at opnå yderligere testosteronundertrykkelse. Vi fandt uventet ikke, at spironolacton hjalp på testosteronundertrykkelsen, og fandt endvidere, at det syntes at forringe evnen til at nå de ønskede serum 17-β østradiolniveauer. Mens finasterid ikke påvirkede 17-β-Østradiolniveauerne, var det samlede testosteronniveau generelt højere, selv om virkningen på fysiske resultater er usikker. Vi anbefaler, at transkønnede kvinder, der modtager østradiolbehandling, får hormonniveauer overvåget, så behandlingen kan individualiseres.

Anerkendelser

Forfatterne takker dr. Shazia Ahmad, dr. Marco Fiore Urizar, dr. Nilem Patel, dr. Shannon Comley-Sood og Samuel Kim for deres hjælp med at vedligeholde databasen.

Author Disclosure Statement

Ingen konkurrerende økonomiske interesser eksisterer.