Immediate Type Hypersensitivity to Heparins: Two Case Reports and a Review of the Literature

Abstract

Immediate type hypersensitivity reactions due to heparins are rare, and the exact immunologic pathomechanism has not been identified so far. I vores 2 case reports beskriver vi først en 50-årig kvinde, som fik dalteparin (Fragmin®) og udviklede tegn på en overfølsomhedsreaktion af umiddelbar type. Den personlige historie afslørede en tidligere anvendelse af dalteparin (Fragmin®). Evaluering med en hudpriktest viste positive resultater for dalteparin. Det andet tilfælde drejer sig om en 73-årig kvinde med mistanke om en reaktion af umiddelbar type efter indgift af dalteparin (Fragmin®). En hudpriktest var negativ, men intrakutan test viste en positiv reaktion på det forårsagende stof. Begge tilfælde viste krydsreaktivitetsreaktioner for lavmolekylær heparin (LMWH), men ikke for ufraktioneret heparin (UFH) eller fondaparinux. Sammenfattende kan det konkluderes, at vores caserapporter, herunder en gennemgang af offentliggjorte tilfælde af overfølsomhedsreaktioner af umiddelbar type efter anvendelse af hepariner, illustrerer denne sjældne komplikation. For det meste kan det forårsagende agens identificeres med en hudtest, som i høj grad tyder på en IgE-medieret reaktion. Terapeutiske alternativer for patienter med sensibilisering over for en LMWH er UFH og fondaparinux. Begge midler har en lille risiko for krydsreaktivitet sammenlignet med hepariner af samme stofklasse.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Etablerede fakta

– Hepariner er bredt anvendte antikoagulantia i klinisk praksis, og de er kendt for at fremkalde alle typer overfølsomhedsreaktioner; især forsinkede typeoverfølsomhedsreaktioner (type IV) er almindelige.

– Overfølsomhedsreaktioner af umiddelbar type over for heparinforbindelser er meget sjældne, og der er indtil videre kun offentliggjort få tilfælde.

Ny viden

– Ved overfølsomhedsreaktioner af umiddelbar type kan det forårsagende agens identificeres med en hudtest, hvilket tyder på en IgE-medieret reaktion.

– Terapeutiske alternativer med en lille risiko for krydsreaktivitet i tilfælde af en sensibilisering over for et lavmolekylært heparin er ufraktioneret heparin og især pentasaccharidet fondaparinux.

– Hepariner af samme stofklasse, såsom lavmolekylære hepariner, bør undgås som alternative stoffer.

Indledning

Hepariner er meget anvendte terapeutiske midler til profylakse og behandling af tromboemboliske sygdomme . Kemisk set består hepariner af en kompleks blanding af polysaccharidkæder, og på grundlag af deres forskellige længder og molekylvægte kan der skelnes mellem ufraktioneret heparin (UFH), heparin med lav molekylvægt (LMWH) og ultra-LMWH (ULMWH). Disse hepariner er de mest almindeligt anvendte i klinisk praksis. Andre antikoagulantia som heparinoider (danaparoid) eller direkte trombinininhibitorer (lepirudin) anvendes generelt til patienter med heparininduceret trombopeni (HIT) på grund af deres lille terapeutisk indeks .

Hepariner er kendt for at fremkalde alle typer overfølsomhedsreaktioner såsom type I-, type II-, type III- og type IV-reaktioner i henhold til Gell og Coombs’ klassifikation. Overfølsomhedsreaktioner af umiddelbar type (type I) er imidlertid meget sjældne, og der er hidtil kun offentliggjort få dokumenterede tilfælde . En nyere epidemi af anafylaktiske reaktioner på hepariner kunne være relateret til oversulfaterede heparinmolekyler, der resulterer i aktivering af kontaktsystemet .

Case Report 1

En 50-årig kvinde præsenterede sig på skadestuen med en høj mistanke om dyb venetrombose. Få minutter efter at hun havde fået en subkutan injektion af dalteparin (Fragmin®), udviklede hun straks pruritiske hvælvinger på hele kroppen, en hævet tunge og hævede øjenlåg, dyspnø og endelig et kortvarigt bevidsthedstab. Efter indgift af antihistaminer og kortikosteroider kom hun hurtigt til hægterne igen. Hendes personlige historie afslørede, at hun var blevet antikoaguleret profylaktisk med dalteparin (Fragmin®) for nogle måneder siden efter en venestripping. På det tidspunkt blev der ikke dokumenteret nogen allergiske reaktioner.

Efter denne episode blev hun diagnosticeret med venøs trombose i soleus-venen og blev antikoaguleret med den direkte faktor Xa-hæmmer rivaroxabaran (Xarelto®) uden yderligere problemer, og hun blev henvist til allergologisk afdeling med henblik på yderligere undersøgelser inden for 4 måneder.

Med den oprindelige hypotese om en overfølsomhedsreaktion af umiddelbar type efter anvendelse af dalteparin (Fragmin®) blev følgende antikoagulantia afprøvet: Følgende antikoagulantia blev testet: ufraktioneret natriumheparin (Liquemin®), LMWH-natriumdalteparin (Fragmin®), calcium nadroparin (Fraxiparin®) og natrium enoxaparin (Clexane®) samt ULMWH fondaparinux (Arixtra®). En hudpriktest var kun positiv for dalteparin, og der blev observeret sekundære symptomer som wheals, begyndende angioødem på læberne og dyspnøe. Efter oral indgift af levocetirizin (Xyzal®) og tilbagevendende salbutamol-inhalationer (Ventolin®) kom hun hurtigt til hægterne igen. Hudpriktest med alle andre hepariner var negative. Intrakutane tests var svagt positive ved en koncentration på 1:100 og klart positive ved en fortynding på 1:10 for LMWH såsom nadroparin og enoxaparin. Med henholdsvis ufraktioneret heparin (UFH) og pentasaccharidet fondaparinux forblev de intrakutane tests negative. En basofilaktiveringstest (BAT) viste ingen aktivering for dalteparin, enoxaparin og fondaparinux (tabel 1).

Dermed blev patienten diagnosticeret med en specifik type I-overfølsomhed over for alle testede LMWH og ingen sensibilisering over for UFH eller ULMWH fondaparinux. En intravenøs udfordringstest med UFH (kumulativ dosis på 7.500 IE Liquemin®) og subkutan provokation med ULMWH fondaparinux (kumulativ dosis på 2,5 mg Arixtra®) blev tolereret uden symptomer.

Caserapport 2

En 73-årig kvindelig patient blev for 5 år siden behandlet med dalteparin (Fragmin®) på grund af en lungeemboli. Efter anvendelsen af dalteparin rapporterede patienten om pruritus med lokal hævelse af hænderne; der blev dog ikke foretaget en allergologisk udredning på det tidspunkt. På grund af en planlagt operation af næseborene blev spørgsmålet om et tolereret antikoagulans rejst.

Med en indledende hypotese om en overfølsomhedsreaktion af umiddelbar type af grad I (angioødem i hænderne) efter anvendelse af dalteparin (Fragmin®) blev der foretaget en hudpriktest med de samme reagenser som beskrevet i tilfælde 1. Alle testede reagenser var negative. Ved intrakutan testning blev den eneste positive reaktion ved en fortynding på 1:100 fundet for LMWH nadroparin. Alle andre LMWH samt UFH og pentasaccharidet fondaparinux var negative. I BAT viste dalteparin, nadroparin og fondaparinux ikke signifikant aktivering eller degranulering af de basofile granulocytter (tabel 2).

Med en dokumenteret specifik type I-overfølsomhed over for LMWH nadroparin blev der udført en subkutan challenge-test med den strukturelt mindst beslægtede ULMWH fondaparinux (kumulativ dosis på 2.5 mg Arixtra®), og det blev tolereret uden nogen reaktion.

Diskussion

Hepariner kan fremkalde type I til type IV-overfølsomhedsreaktioner; især forsinkede type-overfølsomhedsreaktioner (DTH) (type IV) er almindelige . Efter en latenstid på 2-10 dage til 3 uger kan der udvikles infiltrerende eksematøse plaques lokalt på injektionsstederne. Histologiske fund er lymfo-histiocytær dermal infiltration og spongiose i epidermis. Kun sjældent er der beskrevet generaliserede makulopapuløse exantemier og undtagelsesvis Lyell-syndromet. Den farligste overfølsomhedsreaktion ved systemisk heparinbrug er heparininduceret trombocytopeni (HIT II), en type II antistofmedieret overfølsomhedsreaktion mod komplekser af trombocytfaktor 4 og heparin .

Immediate type overfølsomhedsreaktioner over for heparinforbindelser synes at være meget sjældne, og kun få tilfælde er hidtil blevet offentliggjort . På grundlag af hudtests synes den mest sandsynlige patomekanisme at involvere en IgE-medieret reaktion. Ikke desto mindre blev der ikke foretaget en fuldstændig allergologisk undersøgelse af alle de rapporterede patienter, og kun 10 tilfælde er hidtil blevet fulgt fuldstændigt op. En allergologisk undersøgelse er afgørende for at påvise det ansvarlige agens og for at finde alternative stoffer til behandling af patienterne. På grund af den lave prævalens af overfølsomhedsreaktioner af umiddelbar type over for hepariner er det usikkert, hvilket diagnostisk værktøj der er mest pålideligt. Standardallergologisk testning for overfølsomhed af umiddelbar type omfatter normalt in vivo-test (hudpriktest og intradermal test og en udfordringstest) samt in vitro-test (sIgE og BAT). Hudtests har en høj følsomhed for DTH-reaktioner på hepariner, og især intrakutan test og subkutan reeksponering kan betragtes som guldstandarder for identifikation af den formodede elicitor .

I tabel 3 er alle offentliggjorte tilfælde af overfølsomhedsreaktioner af umiddelbar type over for hepariner med en komplet allergologisk udredning anført . I lighed med vores 2 tilfælde var det heparin, der forårsagede den umiddelbare type overfølsomhedsreaktion, hos de fleste patienter et LMWH. I 83,3 % af tilfældene kunne det stof, der forårsagede den umiddelbare type overfølsomhedsreaktion, påvises ved hudtest (hudpriktest/intrakutan hudtest), og i de øvrige tilfælde blev der fundet i det mindste nogle positive hudtestresultater for samme stofklasse. Som ved DTH-reaktioner synes hudtest derfor ligesom ved DTH-reaktioner at have en høj sensitivitet til påvisning af det forårsagende lægemiddel ved overfølsomhedsreaktioner af umiddelbar type.

Tabel 3

Den diagnostiske betydning af BAT er stadig uklar. Cabarello et al. postulerede, at BAT er en nyttig, sikker og pålidelig test til in vitro-diagnostik af heparinallergi, hvilket gør det muligt at undgå risikable udfordringsforsøg. BAT synes imidlertid at have falsk-positive og falsk-negative reaktioner , og derfor er dens diagnostiske betydning og pålidelighed fortsat kontroversiel. I vores 2 tilfælde var BAT negativ for de mistænkelige elicitatorer.

Krydsreaktioner mellem heparinpræparater i DTH er et kendt problem, og påvisning af et alternativt stof er ofte besværligt . Der mangler dokumentation for krydsreaktioner ved overfølsomhed af umiddelbar type. Alle hidtil offentliggjorte tilfælde, herunder vores 2 rapporterede tilfælde (tabel 3), har vist krydsreaktivitet over for mindst en anden LMWH. Derfor anses alternative LMWH ikke for sikre for patienter med en kendt sensibilisering over for LWMH. Krydsreaktioner med UFH er blevet rapporteret i 45,5 % af tilfældene. Kavut og Koca viste imidlertid, at desensibilisering med UFH viste sig at være en sikker løsning ved overfølsomhed af umiddelbar type over for LMWH.

Interessant nok viste faktor Xa-hæmmeren fondaparinux kun en lav forekomst af krydsreaktivitet (25 %) og kan være et godt alternativ for patienter med sensibilisering over for LMWH. I 5 ud af 8 testede tilfælde blev kompatibiliteten af fondaparinux som et alternativt antikoagulans påvist med en subkutan udfordringstest. I 1 tilfælde var alle hudtests negative, og der blev ikke udført en provokationstest . I de 2 andre tilfælde, hvor fondaparinux ikke blev anset for at være et sikkert alternativt antikoagulant, var der tale om en positiv hudpriktest og en ikke på anden måde specificeret krydsreaktion på fondaparinux . Der er dog hidtil ikke offentliggjort nogen klinisk overfølsomhedsreaktion af umiddelbar type over for fondaparinux, og det er kendt, at det allergiske potentiale for udvikling af en DTH-reaktion er betydeligt lavere sammenlignet med andre hepariner (0,4 vs. 7,5 %). Endvidere er fondaparinux-induceret trombocytopeni (HIT) en sjældenhed . Dette kan skyldes den fulde syntetiske struktur af pentasaccharidsekvensen af heparin med en molekylvægt på kun 1 728 kDa .

I forbindelse med DTH-reaktioner viste Weberschock et al. i en nylig gennemgang, at hos patienter med en kendt sensibilisering over for hepariner var risikoen for en krydsreaktion over for andre hepariner meget høj (92,9 %). Desuden rapporterede de en sandsynlighed på 67,1 % for udvikling af en krydsreaktivitetsreaktion på UFH. Den laveste frekvens af krydsreaktioner blev observeret for pentosanpolysulfat (36,4 %) og fondaparinux (10,4 %). Fondaparinux anbefales derfor som det aktuelt bedste alternativ også i tilfælde af DTH-reaktioner på enten UFH eller LMWH. Disse konklusioner kan sammenlignes med vores resultater og viser, at risikoen for en krydsreaktion på et andet specifikt heparinmolekyle synes at være ens, uanset om der er tale om en DTH-reaktion eller en overfølsomhedsreaktion af umiddelbar type, selv om patomechanismerne er forskellige. Ikke desto mindre er de nøjagtige antigenkomponenter og de involverede mekanismer endnu ikke blevet identificeret.

Nye antikoagulantia i orale anvendelige former, såsom den direkte trombininhæmmer dabigatran (Pradaxa®) eller de direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban (Xarelto®) og apixaban (Eliquis®), er blevet godkendt i de seneste år til flere indikationer. På grund af deres strukturelle forskelle kan de være yderligere alternativer for patienter med heparinallergi .

Konklusioner

Immediate type overfølsomhedsreaktioner over for hepariner er meget sjældne, og der er hidtil kun offentliggjort få tilfælde. Blandt alle tilfældene har kun en tredjedel af patienterne fået foretaget yderligere allergologisk undersøgelse. Ifølge de offentliggjorte data og vores 2 tilfælde kan det forårsagende agens i de fleste tilfælde identificeres med en hudtest, og disse resultater tyder på en IgE-medieret reaktion.

Terapeutiske alternativer i tilfælde af sensibilisering over for en LMWH er UFH, med en gennemsnitlig risiko, og det strukturelt mindst beslægtede pentasaccharid fondaparinux, som har den laveste risiko for krydsreaktivitet. Hepariner af samme stofklasse som LMWH bør undgås som alternative stoffer. Alle alternativer bør dog altid identificeres ved en challenge test.

Oplysningserklæring

Forfatterne har ingen interessekonflikter at oplyse.

Bircher AJ, Harr T, Hohenstein L, Tsakiris DA: Overfølsomhedsreaktioner over for antikoagulerende lægemidler: diagnose og behandlingsmuligheder. Allergy 2006;61;61:1432-1440.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Kishimoto TK, Viswanathan K, Ganguly T, Elankumaran S, Smith S, Pelzer K, Lansing JC, Sriranganathan N, Zhao G, Galcheva-Gargova Z, et al: Forurenet heparin i forbindelse med uønskede kliniske hændelser og aktivering af kontaktsystemet. N Engl J Med 2008;358:2457-2467.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Schindewolf M, Lindhoff-Last E, Ludwig RJ, Boehncke WH: Heparin-inducerede hudlæsioner. Lancet 2012;380:1867-1879.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Bottio T, Pittarello G, Bonato R, Fagiolo U, Gerosa G: Livstruende anafylaktisk chok forårsaget af svineheparin intravenøs infusion under mitralklapreparation. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:1194-1195.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Tiu A, Pang JM, Martin R, Officer N: Allergic reactions to enoxaparin and heparin: a case report and review of the literature. N Z Med J 2004;117:U1126.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Basic-Jukic N, Kes P: Alvorlig anafylaktisk reaktion hos en hæmodialysepatient efter indgift af reviparin. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1021-1022.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Parissis H: Lepirudin as an alternative to “heparin allergy” during cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Surg 2011;6:44.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Berkun Y, Haviv YS, Schwartz LB, Shalit M: Heparin-induceret recidiverende anafylaksi. Clin Exp Allergy 2004;34:1916-1918.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Ueda A, Nagase S, Morito N, Yotsumoto M, Ohba S, Hasegawa Y, Narita M, Koyama A: Anafylaktoid reaktion induceret af lavmolekylært heparin hos en hæmodialysepatient. Nephron 2001;87:93-94.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Caballero MR, Fernandez-Benitez M: Allergi over for heparin: en ny in vitro diagnostisk teknik. Allergol Immunopathol (Madr) 2003;31:324-328.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Bekkenk MW, van Zuuren EJ: Immediate type hypersensitivitet efter injektion af nadroparin (Fraxiparin). Thromb Haemost 2005;94:673-674.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Harr T, Scherer K, Tsakiris DA, Bircher AJ: Immediate type hypersensitivitet over for lavmolekylære hepariner og tolerance over for ufraktioneret heparin og fondaparinux. Allergy 2006;61:787-788.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Kavut AB, Koca E: Succesfuld desensibilisering med ufraktioneret heparin hos en patient med heparinallergi og tolerance over for fondaparinux. Asian Pac J Allergy Immunol 2012;30:162-166.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Anders D, Trautmann A: Allergisk anafylaksi som følge af subkutant injiceret heparin. Allergy Asthma Clin Immunol 2013;9:1.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Gelardi M, Ciprandi G, Buttafava S, Quaranta N, Squeo V, Incorvaia C, Frati F: Nasal inflammation hos parietaria-allergiske patienter er forbundet med polleneksponering. J Investig Allergol Clin Immunol 2014;24:352-353.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Balthazar S, Watremez C, Vigneault L, Eeckhoudt S, Pirson F, Hermans C: Management of anticoagulation during cardiopulmonary bypass in a patient with allergy to heparin and heparin-like compounds: a case-report. Blood Coagul Fibrinolysis 2014;25:900-903.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Pfohler C, Muller CS, Pindur G, Eichler H, Schafers HJ, Grundmann U, Tilgen W: Heparinallergi af forsinket type: diagnostiske procedurer og behandlingsalternativer – en case-serie omfattende 15 patienter. World Allergy Organ J 2008;1:194-199.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Gonzalez P, de la Sen ML, Venegas I, Ramon A, Soriano V, Cueva B, Fernandez J: Immediate hypersensitivitet over for hepariner: en undersøgelse af krydsreaktivitet. J Investig Allergol Clin Immunol 2014;24:367-368.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Weberschock T, Meister AC, Bohrt K, Schmitt J, Boehncke WH, Ludwig RJ: The risk for cross-reactions after a cutaneous delayed-type hypersensitivity reaction to heparin preparations is independent of their molecular weight: a systematic review. Contact Dermatitis 2011;65;65:187-194.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Maetzke J, Hinrichs R, Staib G, Scharffetter-Kochanek K: Fondaparinux as a novel therapeutic alternative in a patient with heparin allergy. Allergy 2004;59:237-238.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Petitou M, Herault JP, Bernat A, Driguez PA, Duchaussoy P, Lormeau JC, Herbert JM: Syntese af trombinhæmmende heparinmimetika uden bivirkninger. Nature 1999;398:417-422.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A: Tolerance to intravenous heparin in patients with delayed-type hypersensitivity to heparins: a prospective study. Br J Haematol 2005;128:389-392.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Jappe U: Allergi over for hepariner og antikoagulantia med en lignende farmakologisk profil: en opdatering. Blood Coagul Fibrinolysis 2006;17:605-613.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Scherer Hofmeier K, Bircher AJ: Hypersensitivitetsreaktioner på moderne trombocythæmmende og antikoagulerende lægemidler. Allergo J Int 2015;24;24:58-66.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Author Contacts