Vejbeskrivelse:
Jaks og Stats er kritiske komponenter i mange cytokinreceptorsystemer, som regulerer vækst, overlevelse, differentiering og patogenresistens. Et eksempel på disse veje er vist for IL-6 (eller gp130)-receptorfamilien, som koregulerer B-celle-differentiering, plasmacytogenese og den akutte fasereaktion. Cytokinbinding inducerer receptordimerisering, hvilket aktiverer de tilknyttede Jaks, som fosforylerer sig selv og receptoren. De fosforylerede steder på receptoren og Jaks tjener som dockingsteder for de SH2-holdige Stats, såsom Stat3, og for SH2-holdige proteiner og adaptorer, der forbinder receptoren med MAP kinase, PI3K/Akt og andre cellulære veje.
Fosforylerede Stats dimeriseres og translokaliseres ind i kernen for at regulere målgenets transkription. Medlemmer af suppressor of cytokine signalering (SOCS) familien dæmper receptorsignalering via homolog eller heterolog feedbackregulering. Jaks eller Stats kan også deltage i signalering gennem andre receptorklasser, som beskrevet i Jak/Stat-anvendelsestabel. Forskere har fundet, at Stat3 og Stat5 er konstitutivt aktiveret af andre tyrosinkinaser end Jaks i flere solide tumorer
Den Jak/Stat-vej medierer virkningerne af cytokiner som erythropoietin, thrombopoietin og G-CSF, som er proteinmedikamenter til behandling af henholdsvis anæmi, trombocytopeni og neutropeni. Vejen medierer også signalering af interferoner, som anvendes som antivirale og antiproliferative midler. Forskere har fundet ud af, at dysreguleret cytokinsignalering bidrager til kræft. Uregelmæssig IL-6-signalering bidrager til patogenese af autoimmune sygdomme, inflammation og kræftformer som f.eks. prostatakræft og multipel myelom. Jak-hæmmere afprøves i øjeblikket i modeller af multipel myelom. Stat3 kan fungere som en onkogen og er konstitutivt aktiv i mange tumorer. I nogle kræftceller ses der en krydssammenhæng mellem cytokinsignalering og EGFR-familiemedlemmer. Forskning har vist, at i glioblastomceller, der overudtrykker EGFR, induceres resistens over for EGFR-kinaseinhibitorer ved Jak2-binding til EGFR via førstnævntes FERM-domæne .
Aktiverende Jak-mutationer er vigtige molekylære begivenheder i humane hæmatologiske maligniteter. Forskere har fundet en unik somatisk mutation i Jak2-pseudokinase-domænet (V617F), som almindeligvis forekommer i polycytemia vera, essentiel trombocytæmi og idiopatisk myelofibrose. Denne mutation resulterer i patologisk aktivering af Jak2, der er forbundet med receptorer for erythropoietin, thrombopoietin og G-CSF, som kontrollerer erytroide, megakaryocytære og granulocytære proliferation og differentiering. Forskere har også vist, at der findes somatiske erhvervede gain-of-function-mutationer af Jak1 i voksen T-celle akut lymfoblastisk leukæmi. Somatiske aktiverende mutationer i Jak1, Jak2 og Jak3 er også blevet identificeret i pædiatrisk akut lymfoblastær leukæmi (ALL). Desuden er der påvist Jak2-mutationer omkring pseudokinase-domænet R683 (R683G eller DIREED) i B-ALL hos børn med Downs syndrom og pædiatrisk B-ALL