Karakteristika for patienter med overlevelse længere end 20 år efter hjertetransplantation | Revista Española de Cardiología

INDLEDNING

Forsøg i den medicinske og kirurgiske behandling af hjertesvigt i de seneste årtier omfatter brugen af nye lægemidler, hjerteresynkroniseringsterapi-defibrillatorer og ventrikulære hjælpemidler; men hjertetransplantation er fortsat den foretrukne behandling for refraktære tilfælde.1-3 Den entusiasme, der blev vist, da den første transplantation blev udført af Christiaan Barnard i 1967, aftog hurtigt på grund af de almindelige postoperative komplikationer og den høje tidlige dødelighed, der var forbundet med afstødning og infektion. Indførelsen af cyclosporin og andre fremskridt i 1980’erne forbedrede radikalt prognosen for disse patienter og førte til forlænget overlevelse og udbredt anvendelse af teknikken.4 Internationale og spanske registre viser, at medianoverlevelsen for transplanterede patienter i dag er noget højere, nemlig 10 år, og omkring 14 år for dem, der overlever det første år, som er det år med den højeste forekomst af komplikationer.5,6

I de ældste transplantationsprogrammer er gruppen af transplanterede patienter med en opfølgning på over 20 år nu ved at blive talrig.7 Ingen større serier har dog til dato beskrevet nogen transplantationsmodtagere med mere end 20 års opfølgning. Der findes kun en lille kohorte,8 og derfor er de kliniske karakteristika, der er forbundet med forlænget overlevelse, ikke godt forstået. Funktionel status, livskvalitet, komorbiditeter samt forekomst og dødsårsager i denne periode er heller ikke velkendte, selv om dette er vigtige aspekter hos patienter, der har modtaget immunosupprimerende medicin i 20 år. Denne patientundergruppe var formålet med vores undersøgelse.

METHODER

Der blev foretaget en retrospektiv gennemgang ved hjælp af databaser, sygehistorier og anatomiske patologirapporter vedrørende patienter, der modtog en hjertetransplantation på vores hospital fra september 1984 til maj 2012. For parametre vedrørende opfølgning af disse patienter blev patientens aktuelle status bekræftet telefonisk.

Patienterne i vores undersøgelse modtog transplantationer mellem september 1984 og maj 1992. I denne undersøgelse blev overlevelse defineret som tiden til død eller retransplantation på grund af transplantationssvigt. Vores undersøgelse udelukkede alle patienter, der modtog en samtidig hjerte- og lungetransplantation, samt patienter med hjerteretransplantation, som i andre undersøgelser har vist sig at have en signifikant anderledes morbiditet og dødelighed end ved de novo hjertetransplantation. Alle patienter blev klassificeret i 3 grupper i henhold til det kliniske forløb: patienter, der døde inden for 1 år (gruppe A), som regel på grund af årsager relateret til kirurgi og akut afstødning eller infektiøse komplikationer, patienter, der overlevede det første år, men ikke overlevede 20 år (gruppe B), og patienter, der overlevede mere end 20 år uden behov for retransplantation (gruppe C). Den sidste gruppe var genstand for vores undersøgelse, og dens karakteristika er beskrevet i detaljer. Der blev foretaget en sammenligning med gruppe B for at identificere de karakteristika, der er forbundet med langtidsoverlevelse. Sammenligningsgruppen for patienter fra gruppe A omfattede ikke patienter, der døde i den tidlige posttransplantationsfase, fordi de faktorer, der er forbundet med tidlig dødelighed, er blevet undersøgt i talrige undersøgelser og ikke er af interesse for at identificere de faktorer, der er forbundet med meget lang overlevelse hos kirurgiske overlevende.3,4

Immunosuppressiv behandling hos alle patienter startede som trippelbehandling med cyclosporin, azathioprin og prednison. De fleste patienter modtog induktionsbehandling med muromonab (OKT3), 2 uger indledningsvis og 1 uge efter 1987. Rutineprotokoller for tilbagetrækning af steroider eller andre immunosuppressiva blev ikke anvendt på vores hospital, selv om en lav tærskel for tilbagetrækning af lægemidler, der forårsager betydelige bivirkninger, blev opretholdt efter det første år.

Vi analyserede 62 variabler vedrørende recipienter, donorer, procedurer og hændelser under opfølgningen, som er de samme variabler, der anvendes i det spanske register.6

Statistisk analyse

I den beskrivende analyse af variablerne blev parametre med normal fordeling beskrevet som gennemsnitlig standardafvigelse, og parametre med en ikke-normal fordeling blev beskrevet som median (interval). Til sammenligninger af kvantitative variabler blev Student t-testen anvendt for variabler med normal fordeling og ikke-parametriske test i andre tilfælde. Alle kvalitative variabler blev sammenlignet ved hjælp af χ2-testen, og alle overlevelsesrater blev beskrevet ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver.

For at identificere de karakteristika, der er forbundet med overlevelse>20 år, blev der udført en bivariat analyse, der omfattede karakteristika for modtageren, donor og operation. Alle variabler associeret med overlevelse >20 år med et signifikansniveau på PP

Resultater

Fra den første hjertetransplantation i 1984 til maj 2012 på vores hospital er der blevet udført 761 hjertetransplantationer hos 736 patienter, herunder 25 retransplantationer og 30 hjerte-lunge transplantationer. I alt 706 patienter blev inkluderet i overlevelseskurven for de novo hjertetransplantationer på vores hospital. Den samlede overlevelseskurve for vores serie er vist i figur 1. De aktuarmæssige overlevelsesrater var 75 % efter 1 år, 64 % efter 5 år, 53 % efter 10 år, 40 % efter 15 år og 26 % efter 20 år.

Af 183 transplantationer udført før maj 1992 overlevede 39 patienter og er hovedfokus for vores undersøgelse (fig. 2). De generelle karakteristika er vist i tabel 1 og er sammenlignet med dem i kontrolgruppen, som omfattede 90 patienter, der overlevede det første år, men døde, før de havde gennemført 20 års opfølgning.

I sammenligningen af de to grupper viste følgende variabler en statistisk signifikant sammenhæng med overlevelse >20 år: lavere alder og lavere kropsmasseindeks hos modtageren, dilateret kardiomyopati som diagnose før transplantationen, historie med ekstrakorporal cirkulation og lavere tid med iskæmi under operationen. Følgende variabler viste nogle tendenser, men opnåede ikke statistisk signifikans: vægtdisproportion>20 % (hvis donor var yngre end recipient) og mekanisk ventilation. Andre variabler, der blev inkluderet, såsom ældre donoralder, historie med diabetes mellitus, risiko for cytomegalovirus (negativ modtager og positiv donor) og antal afvisninger i det første år efter transplantationen var ikke forbundet med lavere overlevelse i vores serie.

Variabler med PTabel 2). Specifikt identificerede modellen 2 variabler: modtagerens alder

I løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 30 måneder døde 6 ud af 39 recipienter med meget lang overlevelse, hvilket svarer til en overlevelse på 84 % og en gennemsnitlig årlig dødelighed på 6 %. Kun 1 patient blev tabt til opfølgning. Den aktuarmæssige overlevelseskurve 20 år efter transplantationen er vist i figur 2. Af dødsfaldene skyldtes 3 infektiøse komplikationer (lungebetændelse, septisk chok som følge af peritonitis sekundært til kolonperforation og sepsis af ukendt oprindelse), 2 neoplasmer (lunge- og tungekræft) og 1 hjertesvigt i forbindelse med allograftvaskulopati.

Med hensyn til patientens autonomi til at udføre daglige aktiviteter var de fleste (82 %) af de 33 patienter, der overlevede på undersøgelsestidspunktet, fuldstændig autonome, mens 6 % var delvist afhængige og 12 % var fuldstændig afhængige. De funktionelle begrænsninger blev tilskrevet osteomuskulære sygdomme i halvdelen af tilfældene, mens de øvrige skyldtes vaskulære og neurologiske årsager.

Forekomsten af almindelige komplikationer hos transplanterede patienter blev registreret under opfølgningen. Med hensyn til infektiøse komplikationer havde 8 patienter (20 %) hospitalsindlæggelser på grund af bakterieinfektioner i opfølgningsperioden, hovedsagelig luftvejs-, urin- og bløddele, og yderligere 10 (26 %) oplevede større virusinfektioner (4 på grund af cytomegalovirus, 1 herpetisk encephalitis forårsaget af herpes simplex virus 2, 3 tilfælde af skoldkopper zoster, 1 hepatitis B-infektion og 2 hepatitis C-infektioner, hvoraf 1 havde levercirrhose som en komplikation, der krævede levertransplantation, som var vellykket).

I alt har 38% af de overlevende haft en eller anden form for malignitet, hovedsageligt benigne hudtumorer (60%), efterfulgt af neoplasmer i faste organer (tunge, lunge og lever), og kun 1 præsenterede en blodkræft.

Efter 20 år efter transplantationen præsenterede de fleste (84%) patienter en kronisk nyresygdom med en gennemsnitlig estimeret glomerulær filtrationshastighed på 59 mL/min. I alt 36 % havde stadium 2 nyreinsufficiens, 48 % havde stadium 3, og 15 % havde stadium 4. På tidspunktet for udarbejdelsen af dette dokument havde ingen af dem krævet definitiv nyreerstatningsterapi. Kardiovaskulære risikofaktorer var meget udbredte: 94 % havde hypertension, 87 % havde hyperlipidæmi, og 15 % havde diabetes mellitus.

Patienterne gennemgik koronarangiografi hvert 3. år i henhold til vores lokale protokol til påvisning af allograftvaskulopati; dette blev ofte ledsaget af intravaskulær ultralyd. I alt 35 (89 %) patienter viste en vis grad af allograftvaskulopati, selv om de fleste (72 %) ikke havde nogen signifikante koronarlæsioner. For patienter med en intravaskulær ultralydsundersøgelse blev 27 % klassificeret som Stanford-klasse II, 11 % som Stanford-klasse III og 58 % som Stanford-klasse IV. Til dato har 3 af disse recipienter krævet perkutan revaskularisering (som mislykkedes i 1 tilfælde). To af dem havde systolisk transplantatdysfunktion med 40 % venstre ventrikulær ejektionsfraktion.

Nine patienter præsenterede signifikante arytmier. En af dem krævede ablation for ventrikulær takykardi, og 8 (20%) krævede pacemakerimplantation for symptomatisk bradyarytmi på et tidspunkt i løbet af deres kliniske forløb.

Figur 3 viser prævalensen af de vigtigste komplikationer i gruppen med langtidsoverlevelse.

Med hensyn til immunosuppression var 1 eller flere komponenter af den oprindelige trippelbehandling blevet trukket tilbage hos de fleste patienter, således at 76 % blev behandlet med 2 lægemidler på tidspunktet for undersøgelsen. Den mest almindelige kombination var cyclosporin og kortikosteroid (13 patienter ), efterfulgt af cyclosporin og azathioprin (5 patienter ), cyclosporin og mycophenolatmofetil (3 patienter ), cyclosporin plus everolimus (2 patienter ), og everolimus plus prednison (3 patienter ). En patient fik en kombination af tacrolimus og mycophenolat og en anden everolimus med mycophenolat.

Cyclosporin blev normalt skiftet på grund af nyrefunktionsforstyrrelser, azathioprin på grund af abnormiteter i blodtallet (leukocytopeni) og kortikosteroider på grund af tilbagevendende infektioner eller stofskiftesygdomme som f.eks. svært kontrollerbar diabetes mellitus eller osteoporose. Patienter med sjældne infektioner eller maligniteter med betydelige følgevirkninger blev til sidst overgået til monoterapi.

DISCUSSION

Forsøg, der er gennemført i de seneste årtier i behandlingen og opfølgningen af patienter med hjertetransplantation, har gjort det muligt at opnå forlængede overlevelsesrater.4-6 På nuværende tidspunkt er 20-årsoverlevelsesraten i de nationale og internationale registre >20 %, svarende til de 26 %, der er rapporteret i vores serie.5,6 Som i de internationale registre er den indledende dødelighed, der er observeret i vores kurve, høj for de nuværende standarder på grund af den relative vægt af de indgreb, der blev udført ved seriens start i 1980’erne og begyndelsen af 1990’erne, men falder, når der kun tages hensyn til de nyere kirurgiske patienter. Dette påvirkes ikke kun af læringskurven, men også af fremskridt inden for immunosuppression, profylakse af infektionssygdomme samt overvågning og håndtering af de forskellige typer afstødning.

Fra det kvantitative synspunkt bliver dødeligheden efter det første år mere stabil, og dødeligheden forbliver stabil. Den årlige dødelighed var 2,5 % i vores serie, 2,6 % i det spanske hjertetransplantationsregister og 3,5 % i registret for det internationale selskab for hjerte- og lungetransplantation (ISHLT)5,6 . Til sammenligning er dødeligheden i den almindelige befolkning mellem 55 og 60 år i Spanien ca. 0,5 %.7 Sammenlignet med disse tal viste recipienter, der er nået 20 år efter transplantationen i vores serie, en dødelighed på 6 % pr. opfølgningsår; dette tal skal dog ses med forsigtighed på grund af det lave antal patienter og af dødsfald under opfølgningen.

Og selv om der er blevet offentliggjort flere artikler om langtidsopfølgning af transplantationspatienter i de seneste år, havde de fleste af disse undersøgelser en opfølgningsperiode på de første 15 år8-13 , og kun få varede så længe som 20 år.14,15 I forskellige undersøgelser, især i de undersøgelser, der er offentliggjort for nyere tid siden, var de faktorer, der var forbundet med længere overlevelse, i overensstemmelse med dem, der blev identificeret i vores serie. Disse omfattede lav modtageralder,11,13 lavere body mass index på transplantationstidspunktet,11,12 ikke-iskæmisk diagnose før transplantation,11-13 og lavere transplantat iskæmitid.11,12

I modsætning hertil var andre faktorer, der blev identificeret i disse serier, såsom lav donoralder,13 serologisk gruppe med risiko for cytomegalovirusinfektion,14 rygning,14 og historie med diabetes mellitus,14 som har vist sig at være prædiktorer, ikke forbundet med overlevelse>20 år i vores serie. Flere årsager, der kan forklare denne uoverensstemmelse i vores serie, omfatter donoralderen, som var meget lavere i alle tilfælde, i overensstemmelse med den daværende praksis. Ikke desto mindre forhindrede den lave procentdel af patienter med anerkendt rygning, diabetes mellitus og serologisk gruppe med risiko for cytomegalovirusinfektion i vores serie en passende vurdering af deres indflydelse i vores undersøgelse.

En analyse af de sene dødsårsager efter hjertetransplantation viser, at allograftvaskulopati og neoplasmer dominerer efter det første år. Hos patienter, der overlever det første årti, hvor allograftvaskulopati er mere fremherskende, synes kræft at være den vigtigste dødsårsag. Store serier med 15 års opfølgning rapporterer om maligniteter som den vigtigste dødsårsag (35,8 %), efterfulgt af allograftvaskulopati (24,7 %) og infektioner forårsaget af andre mikroorganismer end cytomegalovirus (8,6 %). Hos vores patienter var der kun få dødsfald. De samme dødsårsager, med lidt forskellige prævalenser, blev imidlertid observeret efter 20 år efter transplantationen; der blev observeret en overvægt af infektioner, efterfulgt af neoplasmer og allograftvaskulopati i 1 tilfælde.14

Forløbet hos disse patienter er karakteriseret ved de sædvanlige komplikationer, der er forbundet med transplantation og kronisk immunosuppression, såsom tilbagevendende bakterielle og virale infektioner, kronisk nyresygdom, hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidæmi og neoplasmer. I vores serie havde de fleste patienter (84 %) en vis grad af nyresygdom efter 20 år efter transplantationen, et tal, der synes at være i overensstemmelse med den nyresygdomsprocent (65 %), som ISHLT-registret har rapporteret efter 10 års opfølgning; det er meget sandsynligt, at en forlængelse af opfølgningen af disse patienter til 20 år ville vise tal, der i høj grad stemmer overens med vores. I ISHLT-registret modtog 4 % af patienterne nyreerstatningsterapi 10 år efter transplantationen. Ingen af vores 39 patienter er i dialyseprogram, selv om 15% præsenterede kreatininclearance

mL/min, hvilket betyder, at nogle af dem med tiden måske vil have behov for substitutionsbehandling. I lighed med internationale erfaringer krævede 4 % af vores hospitals kohorte af transplantationspatienter fra før 1992, der døde inden for 20 år, hæmodialyse, før de døde.

Med hensyn til prævalensen af kardiovaskulære risikofaktorer har vi ingen data efter 5 år i ISHLT-registret til sammenligning. Tallene fra dette register synes dog at stemme overens med vores, da de fleste patienter allerede har hypertension og hyperlipidæmi efter 5 år, hvilket svarer til patienterne i vores serie.

Af osteomuskulære komplikationer er osteoporose den mest almindelige og er i mange tilfælde forbundet med betydelig funktionsbegrænsning. Denne hyppighed skyldes sandsynligvis langvarig eksponering for kortikosteroider og var årsag til ophør af kortikosteroidbehandling i mange tilfælde.

Trods alle disse komplikationer synes livskvaliteten hos patienterne i vores serie at være meget acceptabel, da 82 % af forsøgspersonerne var uafhængige til aktiviteter i dagliglivet. I internationale registre er denne parameter blevet vurderet på samme måde, men data er kun vist for de første 5 års opfølgning, med tal for fuldstændig autonomi på omkring 90 %. Det er første gang, at parameteren er blevet vurderet efter mere end 2 årtiers immunosuppression.

I serier, der har evalueret det tidlige forløb af transplantationen, er akut afstødning blevet beskrevet som en væsentlig årsag til dødelighed. Med årene bliver den imidlertid mindre almindelig, og selv om de fleste patienter efter 20 år får betydeligt lavere immunosuppression, var der i vores serie stort set ingen hændelser, der kunne relateres til akut celleafstødning. Vi kan ikke udelukke, at denne privilegerede undergruppe af recipienter kan have en vis grad af immunologisk tolerance over for deres respektive transplantater. Derfor foretrak vi i vores tilfælde at nedsætte den immunosuppressive byrde betydeligt.

Begrænsninger

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. For det første er det en retrospektiv undersøgelse udført på et enkelt center, og vi kan derfor ikke udelukke tilstedeværelsen af lokale faktorer, som kunne have påvirket resultaterne og/eller opfølgningen. Det relativt lave antal patienter i gruppen af overlevende efter 20 år efter transplantationen, selv om det naturligvis er berettiget, betyder, at konklusionerne af den statistiske analyse skal ses med forsigtighed.

For det andet blev dataene om livskvalitet vurderet og indsamlet af den kardiolog, der udførte opfølgningen på ambulatoriet, snarere end ved hjælp af et standardiseret værktøj som f.eks. et valideret spørgeskema.

KONKLUSIONER

En fjerdedel af alle hjertetransplanterede patienter fra starten af vores erfaring opnåede overlevelse >20 år med det samme transplantat. Prædiktorer for dette gunstige resultat omfattede modtagerens alder

Nye undersøgelser for at identificere modtager- og donorkarakteristika, der forudsiger meget langtidsoverlevelse i store serier, kan bidrage til en bedre allokering af de få donorer, der i øjeblikket er til rådighed.

INTERESSEKONFLIKTER

Ingen erklæret.