Kolonkræfts sidetilstand, præsentation og overlevelse på forskellige stadier

Abstract

Hintergrund. Flere prognostiske faktorer er blevet anvendt til at styre behandlingen af colon cancer (CC). Forholdet mellem CC lateralitet (sidetal) og prognose er imidlertid stadig under udredning. Målsætninger. At vurdere effekten af lateralitet på CC-præsentation og overlevelse ved hjælp af en befolkningsbaseret kohorte fra Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER). Metoder. En retrospektiv kohorteundersøgelse ved hjælp af data fra SEER-programmet (2007-2015). Resultater. Af de 163.980 patienter med CC blev 85.779 (52,3 %) præsenteret med højresidig CC (RCC) og 78.201 (47,7 %) med venstresidig CC (LCC). Stadiumfordelingen var som følger: stadium I, 24,1 %; stadium II, 27,3 %; stadium III, 28,2 %; og stadium IV, 20,4 %. I en justeret modificeret Poisson-regressionstilgang for risikoforhold (RR) var patienter med LCC’er mere tilbøjelige til at være mænd (RR = 1,14; 95 % CI 1,12-1,15, p<0,001). Sammenlignet med stadium I var der mindre sandsynlighed for, at kræft i stadium II (RR = 0,88; 95 % CI 0,87-0,90, p<0,001) var LCC. CC i stadium IV var lidt mindre sandsynligt at være venstresidig (RR = 0,98, 95 % CI 0,98, 0,98, 0,96-1,00, p = 0,028). Den mediane samlede overlevelse (OS) for RCC var 87 måneder. Den mediane OS for LCC blev ikke fastlagt, da mere end halvdelen af de patienter, der blev diagnosticeret med LCC, stadig var i live på tidspunktet for analysen. I den justerede Cox proportional Hazard-model havde personer med LCC i stadie I, III og IV en bedre OS sammenlignet med personer med RCC i matchende stadie (justeret HR = 0,87; 95 % CI 0,85-0,88, p<0,001). OS var dog dårligere blandt dem med sygdom i stadium II, der præsenterede sig med LCC (justeret Hazard ratio = 1,06; 95 % CI 1,02-1,11, p = 0,004). CC-specifik overlevelse (CSS) var bedre for LCC end for RCC for stadier III og IV, men dårligere for II. Konklusioner. I denne befolknings-kohorteundersøgelse er LCC forbundet med overlegen OS og CSS-overlevelse. Den samlede overlevelsesfordel blev tilskrevet stadium I, III og IV-sygdom. Personer med sygdom i stadium II har en bedre overlevelse, hvis CC er højresidig.

1. Indledning

Koloncancer (CC) er en af de mest almindelige maligniteter i USA og udgør den næsthøjeste dødsårsag i den vestlige verden . En række prognostiske faktorer anvendes til at styre terapien, men værdien af CC lateralitet (sidetæthed) i prognosen er fortsat kontroversiel. Forskellene mellem højre og venstre tyktarm er blevet anset for at skyldes histologiske, genetiske og immunologiske træk, som alle kan give prognostisk værdi. Især er højre og venstre tyktarm anatomisk og embryologisk forskellige: den proximale tyktarm stammer fra mellemtarmen og perfunderes primært af grene af arteria mesenterica superior, mens den distale tyktarm og endetarmen stammer fra bagtarmen og får blod via arteria mesenterica inferior.

I flere undersøgelser er den prognostiske værdi af lateralitet blevet undersøgt med uensartede resultater. Mens nogle undersøgere har rapporteret om en bedre overlevelse blandt personer med højresidig tyktarmskræft (RCC), har andre ikke fundet nogen forskel i overlevelse mellem venstre- og højresidige sygdomme . En undersøgelse fra 2016 viste, at RCC er forbundet med forlænget overlevelse ved hjælp af propensity score matching . En metaanalyse af 15 undersøgelser udført samme år viste imidlertid en betydelig overlevelsesfordel for venstresidig tyktarmskræft (LCC) . Yderligere subgruppeanalyser viste betydelige prognostiske forskelle i vestlige lande . Det årlige møde i 2016 i American Society of Oncology og det årlige møde i 2016 i European Society of Medical Oncology beskrev dårlig overlevelse for patienter med metastatisk RCC , især dem med RAS-wildtypetumorer .

Disse modstridende resultater og tidligere offentliggjorte undersøgelser har fornyet vores interesse i at undersøge effekten af lateralitet på CC-overlevelse.

2. Metoder

2.1. Undersøgelsesdesign og undersøgelsespopulation

Dette er en retrospektiv kohorteundersøgelse, der anvender SEER-databasen til identifikation af CC fra alle de registre, der er optaget i SEER 18-programmet (San Francisco, Connecticut, Detroit, Californien, Kentucky, Louisiana, New Jersey, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, New Mexico, Seattle, Utah, Alaska, San Jose-Monterey, Los Angeles, Rural Georgia og Metropolitan Atlanta), som havde en histologisk diagnose af tyktarmskræft. SEER-histologikoderne 8140, 8141, 8143, 8147, 8210, 8211, 8213, 8260, 8261, 8622, 8263, 8480, 8481, 8490, 8510 og 8560 blev anvendt til CC, der blev diagnosticeret mellem 2007 og 2015. De primære tumorsteder blev bestemt ved hjælp af International Classification of Diseases for Oncology 3rd Edition (ICD-0-3) med følgende stedkoder: C18.0, C18.2, C18.3, C18.4, C18.5, C18.6, C18.7 og C19-9. Der blev anvendt et indeksregister til at inddele patienterne i forskellige geografiske regioner: Midtvesten (Detroit og Iowa), Vesten (Californien, Los Angeles, San Francisco, Hawaii, New Mexico, Seattle, Utah, Alaska og San Jose-Monterey), Syden (Georgia i landdistrikterne, Kentucky, Louisiana, Atlanta i hovedstadsområdet og Georgia i hovedstadsområdet) og Nordøsten (New Jersey og Connecticut). SEER-registrene kodificerer og indsender løbende AJCC-stadier (American Joint Committee on Cancer) i 6. og 7. udgave for alle kræftformer, der er diagnosticeret i 2010 og derefter; patienter, der er diagnosticeret før 2010, er kun klassificeret ved hjælp af AJCC 6. udgave. AJCC 6. udgave blev anvendt for at medtage alle patienter, der blev diagnosticeret mellem 2007 og 2015. Udelukkelseskriterierne omfatter (1) alder under 18 år, (2) stadium 0 eller in situ-tumor, (3) ukendt tumorstade, (4) ukendt sted for primær tumor, (5) ikke tilgængelige stadieinddelingsdata, (6) patient er afgået ved døden og dødsårsagen er ukendt, og (7) tidligere kræftforløb (figur 1).

Figur 1
Flowchart over patientkohorte, der viser udelukkelses- og inklusionskriterier.

2.2. Datakilde

Den SEER-database består af data, der er indsamlet af National Cancer Institute. SEER-programmet indsamler og offentliggør data om kræftforekomst og overlevelse ved hjælp af befolkningsbaserede kræftregistre, der omfatter ca. 28% af befolkningen i USA. Programmet indsamler rutinemæssigt data om patienters demografi, tumorområder, tumormorfologi, stadieinddeling, kirurgisk behandling og opfølgning.

3. Vigtigste resultatmålinger

Vores primære resultat af interesse var den samlede overlevelse (OS) og koloncancer-specifik overlevelse (CSS) mellem højre- og venstresidig koloncancer. Sekundært resultat var sandsynligheden for præsentation som venstre- eller højresidet kræft for stadier I-IV. De højresidige kræftformer blev beregnet ved hjælp af cecum, ascenderende colon, hepatisk flexur og tværgående colon, mens venstresidige kræftformer blev beregnet ved hjælp af splenic flexur, descenderende colon, sigmoid colon og rectosigmoid junction. Vi anslog overlevelsen i måneder fra diagnosedatoen til dødsdatoen for ikkeoverlevende; slutningen af opfølgningsperioden blev brugt til at fastslå overlevelsen for overlevende. Patienterne blev stratificeret i tre grupper baseret på alder: unge (<50 år -49 ), midaldrende (50-69 år) og ældre (70 år eller ældre ).

3.1. Statistisk analyse

Baselinekarakteristika og gruppeforskelle blev sammenlignet ved hjælp af Pearsons Chi square (X2) test for proportioner. Ikke-parametriske variabler blev sammenlignet ved hjælp af Mann-Whitney-U-testen. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til overlevelsesanalyse, og logrank-test for lighed af overlevelsesfunktioner. Kontinuerlige variabler blev analyseret med student t-test. Trinvise multivariable Cox-regressionsmodeller blev opbygget ved hjælp af forward-metoden med justering for baseline demografi, behandling og tumorkarakteristika. Variabler, der indgik i de justerede modeller, havde en p-værdi <0,05 for det interessante resultat i den univariate analyse. Disse variabler forblev i den endelige model, hvis de stadig var signifikante ved P<0,05 i den endelige justerede model, da en p-værdi <0,05 blev anset for statistisk signifikant i denne undersøgelse.

Modificeret Poisson-tilgang med generaliseret lineær model (glm) blev anvendt til at estimere risikoforholdet (RR) og konfidensintervaller beregnet ved hjælp af robust fejlvariansmetode . Modelvalg blev foretaget ved hjælp af Akaike informationskriteriet (AIC) . Modellen med det mindste AIC (244872) blev valgt. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata version 14.2 (StataCorp, College Station, Texas, USA).

4. Resultater

4.1. Undersøgelsespopulation

Af de 612 291 patienter med bekræftet histologisk diagnose af CC blev dem med diagnose som malignt neoplasme , rektalcancer og andre kræftformer uden interesse udelukket (Figur 1). 163 980 patienter blev anvendt i den endelige analyse. Eksklusions- og inklusionskriterierne for de patienter, der blev anvendt i den endelige analyse, er vist i figur 1.

4.2. Patientkarakteristika

For de 163 980 patienter , var 85 779 (52,3 %) højresidig CC (RCC) og 78 201 (47,7 %) var venstresidig CC (LCC). Gennemsnitsalderen (±SD) var . AJCC CC-stadiefordelingen var 24,1 % stadium I, 27,3 % stadium II, 28,2 % stadium III og 20,4 % stadium IV (tabel 1). For T4 tyktarmskræft var der større sandsynlighed for, at højresidige kræftformer var T4 (14 490 ) end venstresidige tyktarmskræftformer (12 069 %), . RCC’er var også mere tilbøjelige til at være N2 (14,311 ), . For stadium IV-sygdom var der ingen forskel i andelen mellem venstresidede og højresidede kræftformer .

Karakteristika Sidethed (lateralitet) P-værdi
Højresidet kræft Vegetersidet kræft
N = 85,779 (%) N = 78,201 (%)
Age
Middelværdi (SD) 68.5 ± 12.7 63.0 ± 13.0 <0.001
Aldersgruppe (år)
<50 6,798 (7.9) 11,546 (14.8) <0.001
50-69 35,523 (41.4) 41,258 (52.8)
70-89 43,458 (50.7) 25.397 (32,5)
Køn
Mandlig 40.389 (47.1) 43,410 (55.5) <0.001
Kvinde 45,390 (52.9) 34,791 (44.5)
Race
Hispanic 8,579 (10.0) 9,325 (11.9) <0,001
Sort 11.607 (13,5) 9.182 (11,7)
Hvid 59.370 (69,2) 50.391 (64.4)
Andre 6.223 (7.3) 9.303 (11.9)
Forsikring
Forsikret 57.449 (67.0) 49.801 (63.7) <0.001
Medicaid 9.362 (10.9) 10.553 (13,5)
forsikret/ikke specifikke oplysninger 14.922 (17,4) 12.677 (16.2)
ikke forsikret 2.470 (2,9) 3.161 (4,0)
ikke kendt 1.576 (1,8) 2.009 (2.6)
Familiestatus
Gift 44,909 (52.4) 42,824 (54.8) <0.001
Skrevet 7.971 (9.3) 7.483 (9.6)
Selvstændig 905 (1.1) 1.048 (1.3)
Selvstændig 12.187 (14.2) 13.303 (17.0)
Ukendt 4.167 (4.9) 4.385 (5.6)
Viede 15.640 (18.2) 9.158 (11.7)
Geografisk region
Nordøstlig 13.587 (15.8) 12.189 (15,6) <0,001
Midwestern 8.801 (10,3) 6.789 (8.7)
Vestlige 41.869 (48,8) 40.144 (51,3)
Sydlige 21.522 (25,1) 19.079 (24.4)
Tumorgrad
Grad I 6.560 (7,7) 6.585 (8.4)
Grade II 54,799 (63.4) 54,616 (69.8)
Grade III 16.540 (19.3) 9.175 (11.7) <0,001
Grade IV 2.713 (3,2) 1.292 (1.7)
Ukendt 5,167 (6.0) 6,533 (8.4)
AJCC (6. udgave stadier)
I 19,321 (22.5) 20,240 (25.9) <0.001
II 25,989 (30.3) 18,744 (24.0)
III 23.914 (27,9) 22.391 (28,6)
IV 16.555 (19,3) 16.826 (21.5)
Histologi
Mucinøst adenocarcinom 9,172 (10.7) 3,923 (5.0)
Adenokarcinom NOS 59.460 (69,3) 57.095 (73,0)
Signetringcellekarcinom 1.219 (1.4) 523 (0,7) <0,001
Adenokarcinom i adenomatøse polypper 5.849 (6,8) 8.117 (10.4)
Andre (papillær, adenoskvamøs, medullær) 10.079 (11,8) 8.543 (10.9)
Behandling ved kirurgi
Udført kirurgi 79.083 (92.2) 70.079 (89,6) <0,001
Ingen operation (andre årsager) 6.696 (7,8) 8.122 (10.4)
T-staging <0.001
T0 14(0,02) 44 (0,06)
T1 11,707 (13.7) 16.304 (20,8)
T2 11.871 (13,8) 9.311 (11,9)
T3 44.314 (51,7) 36.608 (46.8)
T4 14.490 (16.9) 12.069 (15.4)
Tx 3.383 (3.9) 3.865 (4.9)
N stadieinddeling
N0 49,302 (57.5) 44,227 (56.6) <0.001
N1 20,546 (24.0) 20,155 (25.8)
N2 14,311 (16.7) 11,865 (15.2)
Nx 1,620 (1.9) 1,954 (2.5)
SD = standardafvigelse, AJCC = American Joint Commission on Cancer, Nx = kræft i nærliggende lymfeknuder kan ikke måles, og <50 = 18-49.
Tabel 1
Patienternes demografiske og kliniske karakteristika.

I justeret Modificeret Poisson-regressionstilgang for risikokvotient (RR) var patienter med LCC mindre tilbøjelige til at være i middelalderen (50-69) (RR = 0.84; 95% CI 0.83-0.85, p<0.001), gamle (70-89) (RR = 0.61; 95% CI 0.60-0.62, p<0.001) sammenlignet med unge (<50 år). LCC-personer var også mere tilbøjelige til at være mænd (RR = 1,14; 95 % CI 1,12-1,15, p<0,001). Stadium II kræft (RR = 0,88; 95% CI 0,87-0,90, p<0,001) var mindre tilbøjelige til at være LCC, og stadium IV (RR = 0,98, 95% CI 0,96-1,00, P = 0,028) sygdomme kun lidt, mindre tilbøjelige til at være LCC . Grad III (RR = 0,73; 95% CI 0,71-075) og IV (RR = 0,68; 95% CI 0,65-0,71) CC’er havde mindre sandsynlighed for at være LCC, (se tabel 2).

Karakteristika Ajusteret risikoratio (RR) 95% konfidensinterval P-værdi
Mand 1.14 (1.12-1.15) <0.001
Race
Hispanic (ref)
Sort 0.84 (0,82-0,86) <0,001
Hvid 0,95 (0,94-0.97) <0,001
Andre 1,16 (1,14-1,18) <0,001
0.001
Alder
<50 (ref)
50-69 0.84 (0.83-0.85) <0.001
70-89 0.61 (0.60-0.62) <0.001
Forsikring
Forsikret (ref)
Medicaid 1.08 (1.07-1.10) <0.001
Forsikret/ikke specifikke oplysninger 1.02 (1.01-1.04) 0.002
Uforsikret 1.05 (1.03-1.08) <0.001
Ukendt 1.10 (1.07-1.13) <0.001
Ukendt 1.10 (1.07-1.13) <0.001
Familiestatus
Gift (ref)
Gift Skilt 1.01 (0.99-1.03) 0.345
Splittet 1.04 (1.00-1.09) 0.042
Single 1.02 (1.01-1.04) 0.002
Ukendt 1.03 (1.01-1.05) 0.007
Vidde 0,97 (0,95-0,99) 0.001
Geografisk region
Northeastern (ref)
Midwestern 0.93 (0,91-0,95) <0,001
Western 0,96 (0,95-0.98) <0,001
Southern 0,97 (0,95-0,98) <0,001
Southern 0,97 (0,95-0,98) <0.001
AJCC6th_edition
Stadie I (ref)
II 0.88 (0,87-0,90) <0,001
III 1,01 (0,99-1,02) 0,460
IV 0.98 (0.96-1.00) 0.028
Tumorgrad
Grad I (Ref)
Grad II 0.99 (0.97-1.01) 0.279
grad III 0,73 (0,71-0,75) <0,001
grad IV 0.68 (0,65-0,71) <0,001
Ukendt 1,05 (1,02-1,07) <0,001
Ukendt 1,05 (1,02-1,07) <0.001
Histologi
Mucinøst adenocarcinom (ref)
Adenocarcinom NOS 1.58 (1.54-1.62) <0.001
Signetringcellekarcinom 1,12 (1,04-1,21) 0,003
Adenocarcinom i adenomatøse polypper 1.75 (1,70-1,80) <0,001
Andre (papillær, adenoskvamøs, medullær) 1,42 (1,38-1,47) <0.001
Behandling
Ingen kirurgi (ref)
Udført kirurgi 0.92 (0.90-0.94) <0.001
ref = reference; NOS = ikke andetsteds specificeret.
Tabel 2
Uafhængige prædiktorer for sammenhængen mellem venstre- og højresidig (reference) tyktarmskræft.

4.3. Tyktarmskræft lateralitet og overlevelse

Medianen af den samlede overlevelse (OS) for højresidig tyktarmskræft (RCC) var 87 måneder. Den mediane OS for den for venstresidig tyktarmskræft (LCC) kunne ikke bestemmes, da mere end 50 % af patienterne med LCC stadig var i live på tidspunktet for analysen (figur 2). Den mediane kræftspecifikke overlevelse blev ikke fastlagt for LCC eller RCC, da mere end halvdelen af de patienter, der indgik i datasættet, stadig var i live på tidspunktet for analysen (Supplerende figur S1). Median OS for stadie III og IV var henholdsvis 101 og 17 måneder (Figur 3), mens median CSS for stadie IV-sygdomme var 18 måneder (Supplerende figur S2). OS for tyktarmskræftstadier stratificeret efter sidetal er vist i figurerne 4(a), 4(b), 4(c) og 4(d). I justeret Cox proportional Hazard-model havde dem med LCC overlegen OS (justeret HR = 0,87; 95% CI 0,85-0,88, p<0,001) . Stadie I (aHR = 0,90; 95% CI 0,86-0,95, p<0,001), III (aHR = 0,85; 95% CI 0,82-0,88, p<0,001) og IV (aHR = 0,79; 95% CI 0,77-0,81, p<0,0001) havde overlegen OS for LCC, men dårligere OS for stadie II (aHR = 1,06; 95% CI 1,02-1,11, p = 0,004) LCC.

Karakteristika Adjusteret HR (95 % konfidensinterval) P-værdi
Mand 1.18 (1.16-0.1.20) <0.001
Race
Hispanic (ref)
Black 1.15 (1.11-1.20) <0.001
Hvid 1.06 (1.02-1.09) <0.001
Andre 0.001
Overs 0.89 (0.85-0.92) <0.001
Alder
<50 (ref)
50-69 1.26 (1.22-1.30) <0.001
70-89 2.60 (2.47-2.64) <0.001
Forsikring
Forsikret (ref)
Medicaid 1.39 (1.36-1.43) <0.001
Forsikret/ikke specifikke oplysninger 1.14 (1.11-1.16) <0.001 <0.001
Uforsikret 1,31 (1,25-1,37) <0,001
Ukendt 1,06 (1,00-1,13) 0,001
Ukendt 1,06 (1,00-1,13) 0.062
Marialstatus
Gift (ref)
Gifte (ref)
Skilt 1.21 (1.18-1.25) <0.001
Splittet 1.17 (1.08-1.26) <0.001
Selvstændig 1.29 (1.26-1.32) <0.001
Ukendt 1.12 (1.07-1.17) <0.001
Viede 1.38 (1.35-1.42) <0.001
Geografisk område
Northeastern (ref)
Midwestern 1.08 (1.05-1.12) <0.001
Western 1.06 (1.03-1.08) <0.001
Southern 1.14 (1.11-1.17) <0.001
Southern 0.001
AJCC6th edition
Stage I (ref)
II 1.30 (1.26-1.34) <0.001
III 2.06 (2.00-2.12) <0.001
IV 7.88 (7.63-8.13) <0.001
IV 7.88 (7.63-8.13) <0.001
Tumorgrad
Grad I (Ref)
Grad II 1.08 (1.04-1.12) <0.001
grad III 1.47 (1.41-1.53) <0.001
0.001
grad IV 1.58 (1.49-1.68) <0.001
Ukendt 1.18 (1.13-1.24) <0.001
Histologi
Mucinøst adenokarcinom (ref)
Adenokarcinom NOS 0.90 (0.87-0.92) <0.001
Signetringcellekarcinom 1,37 (1,28-1,47) <0,001
Adenokarcinom i adenomatøse polypper 0.74 (0,71-0,78) <0,001
Andre (papillær, adenoskvamøs, medullær) 0.82 (0.79-0.86) <0.001
Behandling
Ingen kirurgi (ref)
Udført kirurgi 0.39 (0.38-0.40) <0.001
Lateralitet
Højresidet (ref)
Vegetresidet 0.87 (0,85-0,88) <0,001
ref = reference; HR = hazard ratio.
Tabel 3
Uafhængige prædiktorer for den samlede overlevelse (OS) for tyktarmskræft.

Figur 2
Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for tarmkræft lateralitet (sidetæthed). Højresidet tyktarmskræft viser ringere OS i opfølgningsperioden. Venstresidig tyktarmskræft har en bedre OS-overlevelse i opfølgningsperioden.

Figur 3
Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for tyktarmskræftstadier. AJCC I har den bedste OS, efterfulgt af AJCC II og derefter AJCC III. Den dårligste OS var i AJCC IV. AJCC I, AJCC II, AJCC III og AJCC IV = henholdsvis American Joint Commission on Cancer (AJCC) stadie 1, 2, 3 og 4.

(a) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for tyktarmskræft sideværdighed/lateralitet, stadium 1
(a) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for tyktarmskræft sideværdighed/lateralitet, stadium 1
(b) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadium 2
(b) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadium 2
(c) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadium 3
(c) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadium 3
(d) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadium 4
(d) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadie 4

(a) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for koloncancer sidedness/lateralitet, stadie 1
(a) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for koloncancer sidedness/lateralitet, stadium 1(b) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadium 2
(b) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadium 2(c) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for den samlede overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadium 3
(c) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for den samlede overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadium 3(d) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for den samlede overlevelse (OS) for sidedness/lateralitet af tyktarmskræft, stadium 4
(d) Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for samlet overlevelse (OS) for koloncancer sidedness/lateralitet, stadium 4

Figur 4

Den CC-specifikke overlevelse (CSS) var bedre for LCC (aHR = 0.87; 95 % CI 0,85-0,89, p<0,001) i forhold til RCC. Selv om CSS var dårligere for LCC i stadie II (aHR = 1,30, 95% CI 1,23-1,38, p<0,001), var den bedre for stadie III (aHR = 0,84; 95% CI 0,80-0,87, p<0,001) og IV (aHR = 0,79; 95% CI 0,77-0,81, p<0,001) (tabel 4).

AJCC 6. udgave stadier Ukorrigeret HR korrigeret HR
(95% konfidensinterval) (95% konfidensinterval)
Venstre vs. højre p-værdi Venstre vs. højre P-værdi
I 0.72 (0.68-0.75) <0.001 0.90 (0.86-0.95) <0.001
II 0.93 (0.89-0.96) <0,001 1,06 (1,02-1,11) 0,004
III 0,004
III 0.68 (0.66-0.71) <0.001 0.85 (0.82-0.88) <0.001
IV 0,74 (0,73-0,77) <0,001 0,001 0.79 (0,77-0,81) <0,001
Alle stadier 0,76 (0,74-0.77) <0.001 0.87 (0.85-0.88) <0.001
Tabel 4
Tabel 4
Gennemsnitlig overlevelse (OS) for koloncancer sideledighed (lateralitet) for AJCC-stadier.

For hele kohorten var den 3- og 5-årige samlede overlevelse henholdsvis 70,0 % og 60,2 % (p<0,05). Den 3-årige samlede overlevelse for RCC og LCC var henholdsvis 67,6 % og 72,5 % (p<0,001), mens den 5-årige samlede overlevelse var 58,1 % for RCC og 62,4 % for LCC (P = 0,003).

5. Diskussion

Vores resultater viser, at lateralitet har en effekt på OS og CSS for både CC i tidlige og sene stadier. LCC er forbundet med bedre OS og CSS sammenlignet med RCC blandt personer, der præsenteres med stadium I, III eller IV-sygdomme. Af årsager, der endnu ikke er klarlagt, udviste patienter med sygdom i stadium II imidlertid dårligere OS og CSS, når det primære neoplasma var placeret i venstre side. Vi bemærkede også, at personer med LCC’er var mere tilbøjelige til at være unge, mens RCC’er var mere almindelige blandt ældre kohorter.

Vores resultater er i overensstemmelse med dem, der er rapporteret i en 2017-undersøgelse af Lim et al. . Undersøgerne udførte en retrospektiv analyse af 414 sydkoreanske patienter og fandt, at patienter med RCC oftere præsenterede større neoplasmer og mere avanceret nodal sygdom sammenlignet med dem med LCC. Personer med RCC udviste også en ringere 5-års OS sammenlignet med personer med LCC (henholdsvis 82,1 % og 88,7 %). Vores analyse afslørede lignende resultater: 5-års OS for patienter med RCC var signifikant lavere end for patienter med LCC på henholdsvis 58,1 % og 62,4 %.

En systematisk gennemgang og metaanalyse af Petrelli et al. bekræftede, at LCC sammenlignet med RCC er forbundet med en signifikant lavere risiko for død . Petrelli-gruppen analyserede over 1,4 millioner patienter på tværs af 66 undersøgelser og konkluderede, at “at bære en tumor på venstre side af tyktarmen er signifikant forbundet med en absolut 19% reduceret risiko for død”. Især blev lateralitet fundet at have en prognostisk værdi, der var uafhængig af stadium, race og adjuverende kemoterapi. Petrelli-gruppen viste også, at overlevelsesforskellen mellem LCC og RCC er mest signifikant blandt personer med stadium IV-sygdom. Vores analyse viste, at den samlede overlevelsesfordel ved LCC primært skyldtes patienter med stadium I, III og IV-sygdomme. Faktisk repræsenterede venstresidige tumorer paradoksalt nok en negativ prognostisk faktor blandt patienter med sygdom i stadium II (tabel 4). Petrelli-gruppen observerede, at tilstedeværelsen af mikrosatellitinstabilitet (MSI) var forbundet med et gunstigt resultat ved CC i stadium II. Interessant nok er det af årsager, der endnu ikke er fastlagt, at RCC i stadium II er mere sandsynligt end LCC i stadium II at være MSI-positiv. Derfor kan den forlængede overlevelse, der er forbundet med stadium II RCC, være relateret til MSI.

Det er vigtigt at anerkende undersøgelser, der rapporterer modstridende resultater. I en nyere befolkningsbaseret retrospektiv kohorteundersøgelse af Karim et al. anvendte forfatterne data fra provinsen Ontario, Canada, og fandt ingen signifikant forskel i overlevelse ved sammenligning af LCC og RCC og konkluderede, at “sygdommens lateralitet ikke er forbundet med langsigtet OS eller CSS” . Interessant nok observerede forskerne dog, at RCC var mere tilbøjelig til at blive stadieinddelt som T4 og have dårligt differentierede histologiske træk sammenlignet med LCC; det er uklart, hvorfor overlevelsen var ens mellem de to grupper på trods af de mere aggressive træk forbundet med RCC. Begrænsninger i Karim-gruppens undersøgelse omfatter manglende justeringer for forstyrrende faktorer, der repræsenterer prognostiske faktorer i CC, såsom race og etnicitet. Faktisk varierer CC-dødeligheden betydeligt mellem forskellige etniske grupper , og derfor var manglende justering for disse confounders en væsentlig begrænsning af Karim et al.s undersøgelse.

Det mest signifikante fald i overlevelsen forbundet med lateralitet observeres hos patienter med stadium IV-sygdom. Vores resultater er i overensstemmelse med andre undersøgelser, der viser markant forringet overlevelse blandt personer med RCC sammenlignet med personer med LCC . Dette blev faktisk entydigt påvist i to separate undersøgelser af Loupakis og Paski et al. . Loupakis-gruppen evaluerede sammenhængen mellem tumorplacering og overlevelsesparametre hos patienter med tidligere ubehandlet CC i stadie IV, der modtog første linje kemoterapi ± bevacizumab i tre uafhængige kohorter: en prospektiv farmakogenetisk undersøgelse (PROVETTA) og to randomiserede fase III-forsøg, AVF2107g og NO16966. I PROVETTA udviste patienter med LCC en bedre OS. Dette var også tilfældet i AVF2107g- og NO16966-forsøgene. Forfatterne konkluderede, at primær tumorlokalisation er en vigtig prognostisk faktor i tidligere ubehandlet CC i stadie IV.

Der er flere hypoteser, der kan forklare vores resultater. Der er betydelige immunologiske forskelle mellem den proximale og distale kolon . Inflammation, epithelskader og øget cellulær permeabilitet er mest almindelige i den proximale region af colon . Disse processer er blevet postuleret som værende forårsaget af interleukin-6, der udskilles af det unikke mikrobiom, der findes i denne del af tarmen . Det er derfor tænkeligt, at den dårlige prognose, der er observeret ved RCC, til dels skyldes en kronisk inflammatorisk proces med deraf følgende karcinogenese. Nogle forfattere har faktisk stillet den hypotese, at downstream-produktionen af proinflammatoriske cytokiner fremmer aggressiv CC gennem øget epithelproliferation, nedsat apoptose og/eller angiogenese .

Mikrosatellitinstabilitet (MSI) tyktarmskræft har en betydeligt bedre prognose . Højresidet tyktarmskræft er kendt for at have høj MSI. Tilstedeværelsen af MSI alene kan muligvis ikke forklare forskellen i dødelighed mellem højresidige og venstresidige tyktarmskræftformer. Phipps et al. fandt en øget MSI-positivitet i RCC, men det samlede resultat og overlevelsen var stadig dårlig. Yamauchi et al. bemærkede, at hyppigheden af Cytosin-phosphat-Guanin (CpG) ø-methylator-fænotype (CIMP-high), MSI-high og BRAF-mutationer gradvist steg fra endetarmen (<2,3 %) til den opstigende tyktarm (36-40 %), efterfulgt af fald i cecum (12-22 %) . Tilstedeværelsen af BRAF-mutationer og CIMP-high-mutationer er forbundet med en dårligere prognose . Dette kan forklare dårligere samlet overlevelse for RCC i vores kohorte.

Interessant nok viste vores analyse, at unge personer hyppigere blev ramt af LCC, mens RCC’er var mere almindelige blandt de ældre. Den underliggende årsag til forholdet mellem alder og tumorplacering er endnu ikke fastslået. Stigende alder udgør imidlertid en negativ prognostisk faktor ved tyktarmskræft . Derfor er det muligt, at den dårligere samlede overlevelse, der er observeret hos personer med RCC i vores kohorte, kan være relateret til patientens alder med ledsagende flere komorbiditeter.

Dertil kommer, at den dårligere OS og CSS i forbindelse med RCC’er kan være relateret til screening. Flere undersøgelser har nemlig vist, at den lavere incidens og dødelighed i LCC’er skyldes en relativt tidlig diagnose ved hjælp af koloskopi . Mens LCC’er er mere tilbøjelige til at vise sig med tydelige symptomer som rektal blødning og ændrede tarmvaner, der fører til tidlig behandling, viser RCC’er sig hyppigere med subtile symptomer som mikrocytisk anæmi og vægttab, der ikke let kan påvises før i et fremskredent stadium . Vores undersøgelse viser, at RCC’er var mere tilbøjelige til at være T4 og avancerede nodale (N) stadier, og dette kan være relateret til sen diagnose.

RCC’er, sammenlignet med LCC’er, var signifikant mere tilbøjelige til at være mucinøse (10,7 % mod 5,0 %) eller signetcelle ringkarcinom (1,4 % mod 0,7 %). Dette er i overensstemmelse med tidligere rapporter i litteraturen . Mucinøst adenocarcinom producerer mucin, som dissekerer gennem tumorvægge og fremmer tumorudvidelse; dette varsler en dårlig prognose samt et dårligt respons på neoadjuverende og adjuverende kemoterapier . Faktisk har undergruppeanalysen af FIRE 3-forsøget og CALGB/SWOG 80405-forsøget vist, at behandling med antipidermal vækstfaktorreceptor har en nedsat effekt hos patienter med RCC. Signetringkarcinomer er aggressive og har en tilbøjelighed til omfattende intramural spredning samt peritoneal karcinomatose . Derfor er disse tumorer forbundet med en generelt dårlig prognose . Den overlegne OS og CSS for LCC’er kan derfor skyldes den lavere tilbøjelighed for mucinøse og signetringkarcinomer til at udvikle sig på venstre side.

Vores undersøgelse har nogle begrænsninger. For det første kunne vi på grund af dens retrospektive karakter ikke vurdere årsagssammenhængen. Desuden er undersøgelsesdesignet i sagens natur tilbøjeligt til at være udsat for selektionsbias. For det andet omfatter SEER-databasen ikke kendte prognostiske faktorer som f.eks. rygestatus, kost og fedme, og den omfatter heller ikke baseline-data om komorbiditeter; dette kan derfor være genstand for residuel forvirring på trods af multivariabel analyse. SEER-databasen indeholder heller ikke oplysninger om ikke-kirurgiske kræftrettede behandlinger. Desuden kunne tumormarkører såsom MSI-status og BRAF, som har prognostisk værdi, ikke bestemmes. På trods af disse begrænsninger er den største styrke ved denne undersøgelse den store stikprøvestørrelse, som giver mulighed for et bredt og generaliserbart perspektiv på præsentation og overlevelse for CC lateralitet.

6. Konklusioner

I denne population-kohorteundersøgelse har LCC en overlegen OS og CSS-overlevelse. Den samlede overlevelsesfordel blev også konstateret for LCC i stadie I, III og IV; dog blev der konstateret dårligere overlevelse for stadie II. LCC er uafhængigt af hinanden mindre tilbøjelige til at præsentere sig som sygdomme i stadium II og IV. Resultaterne af denne undersøgelse kan støtte lateralitet som en prognostisk indikator ved overvejelse af behandling af tyktarmskræft.

Data tilgængelighed

Dataene er tilgængelige på https://seer.cancer.gov/data og kan fås efter anmodning.

Interessekonflikter

Forfatterne har ingen relation til industrien og ingen potentielle økonomiske interessekonflikter, der er relevante for det indsendte manuskript.

Autors bidrag

Mark B. Ulanja, Mohit Rishi, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma og Santhosh Ambika har udtænkt og planlagt arbejdet. Mark B. Ulanja skrev det oprindelige manuskript. Mohit Rishi, Darryll R. Patterson, Nageshwara Gullapalli, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma og Santhosh Ambika støttede udarbejdelsen af manuskriptet. Bryce D. Beutler, Mohit Rishi, Mokshya Sharma og Santhosh Ambika læste korrektur på manuskriptet. Mark B. Ulanja udførte beregningerne. Santhosh Ambika og Nageshwara Gullapalli førte tilsyn med resultaterne af dette projekt. Alle forfattere diskuterede resultaterne og bidrog til det endelige manuskript.

Anerkendelser

Vi er taknemmelige over for Wei Yang, Ph.D., M.D., Executive Director, Nevada Center for Surveys, Evaluation and Statistics, for hans forslag og støtte. Vi takker også Paschal Awingura Apanga, MBchB, Ph.D.-kandidat (epidemiologi), University of Nevada, Reno, for hans bidrag og forslag under hele processen med at sammensætte dette manuskript.

Supplementært materiale

Supplementar 1. Figur S1: Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for koloncancer-specifik overlevelse (CSS) for højresidig koloncancer (RCC) og venstresidig koloncancer (LCC). Kurven smelter næsten sammen efter 5 års opfølgning. Den mediane koloncancer-specifikke overlevelse kunne ikke beregnes ud fra kurven, da mere end halvdelen af de patienter, der blev diagnosticeret med koloncancer, stadig levede på tidspunktet for analysen.

Supplement 2. Figur S2: Kaplan-Meier-overlevelsesfunktion for koloncancer-specifik overlevelse (CSS) for AJCC-stadier. AJCC I har en overlegen overlevelse, efterfulgt af AJCC II og derefter AJCC III. Værst overlevelse for AJCC IV. Medianen af CSS kunne ikke beregnes for AJCC I-III ud fra kurven, da mere end halvdelen af de patienter, der blev diagnosticeret med tyktarmskræft, stadig var i live på tidspunktet for analysen. AJCC I, AJCC II, AJCC III og AJCC IV = henholdsvis AJCC (American Joint Commission on Cancer) stadie 1, 2, 3 og 4.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.