Diskussion
I vores analyse var der større sandsynlighed for, at tilfælde rapporterede regelmæssig langvarig brug af antihistaminer end kontroller, især tilfælde, der rapporterede en historie med allergier eller astma, mens det omvendte var tilfældet for NSAID. Schlehofer et al. (6) fandt i deres rapport fra en multinational undersøgelse en 30 % reduktion i risikoen for gliom hos voksne ved brug af antihistaminer. En nyere rapport i en britisk befolkning viste en lille, men ikke-signifikant reduktion af risikoen i forbindelse med nogensinde brug af antihistaminer hos dem, der rapporterede høfeber, allergisk rhinitis eller konjunktivitis (7). I en beslægtet rapport fra den nordisk-britiske undersøgelse, der blev samlet i en pulje, blev der også fundet en ikke-signifikant reduktion på 22 % i risikoen for nogensinde at have brugt antihistaminer hos dem, der rapporterede høfeber (10). Disse rapporter kan afvige fra de aktuelle resultater på grund af definitionen af langvarig antihistaminbrug i den aktuelle undersøgelse eller på grund af forskelle i brugen af disse lægemidler mellem de forskellige undersøgelsespopulationer. I rapporten af Wigertz et al. (10) tog 51 % af de kontroller, der rapporterede høfeber, antihistaminer sammenlignet med 48 % af tilfældene. I vores undersøgelse tog 28 % af de kontroller, der rapporterede en historie med astma eller allergier, regelmæssigt antihistaminer sammenlignet med 48 % af tilfældene.
Vores resultater understøtter en positiv sammenhæng for gliom hos voksne, der var langtidsbrugere af antihistaminer. Selv om der var en svag korrelation (ρ = 0,2438) mellem historie med astma eller allergier og brug af antihistaminer, ændrede inddragelsen af et interaktionsterm (P = 0,02) i vores model ikke signifikant hovedvirkningerne for de andre termer. Desuden ændrede tilføjelsen af astma eller allergier til en hovedeffektmodel effekten af antihistaminbrug, og den største effekt i den stratificerede analyse blev set blandt dem, der rapporterede en historie med astma eller allergier og langvarig brug af antihistaminer.
Studier har rapporteret en beskyttende effekt af allergier eller astma på udviklingen af flere kræftformer, herunder gliomer (20). Der er blevet rapporteret ret konsekvente risikoreduktioner på 30-50 % (svarende til vores aktuelle resultater) for gliom blandt personer med en historie med allergier eller astma i case-kontrol- og kohortestudier fra USA (1, 3, 9), Europa (5-8, 10) og Australien (2, 4). Wiemels et al. (21) rapporterede, at immunoglobulin E niveauer, et mål for allergisk respons, var lavere hos voksne gliom tilfælde end kontroller (odds ratio, 0,37), og at tidligt indsættende allergier (før 13 års alderen) var mere sandsynligt at være relateret til immunoglobulin E end sent indsættende allergier. Stærkere støtte for en beskyttende forbindelse med astma antydes af en undersøgelse, der rapporterer, at sammenlignet med kontrolpersoner var det mindre sandsynligt, at tilfældene var bærere af polymorfismer i IL4RA- og IL13-generne, der øger risikoen for astma, og mere sandsynligt, at de var bærere af polymorfismer, der mindsker risikoen for astma (11). Disse resultater blev imidlertid ikke gentaget, da forfatterne gentog deres analyse i et større samlet datasæt (12), og Turner et al. (22) kunne ikke påvise forskelle i hjernetumormortalitet blandt en kohorte af astma- og høfeberpatienter i USA.
På samme måde rapporterede Wrensch et al. (23) om en 40-60 % reduktion i gliomrisikoen i forbindelse med en historie med skoldkopper eller helvedesild. Vi viste en 48 % reduktion i risikoen for gliom i forbindelse med skoldkopper-infektion. De fandt også, at de målte immunoglobulin G-antistofniveauer mod varicella-zostervirus var højere hos kontrollerne end hos tilfældene (23). Vi viste, at selvrapportering af orale herpeslæsioner (herpes simplex-virus) og mononukleose (Epstein-Barr-virus eller Cytomegalovirus) også var højere blandt kontroller end tilfælde. Det er tænkeligt, at den konstante reaktivering af disse herpesvirus kan øge immunovervågningen og delvist forklare det fald i risikoen, der er forbundet med en historik af infektion.
Den aktuelle undersøgelse føjer sig til en voksende mængde litteratur, der tyder på en stigende rolle for modulation af immunsystemet i forebyggelse eller fremme af gliomer. Vi erkender, at der er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte vores resultater for antihistaminer. Disse lægemidler krydser imidlertid blod-hjerne-barrieren og kan have betydelige beroligende virkninger. De histamin H1-receptorer, som disse lægemidler er rettet mod, findes på gliaceller og har vist sig at stimulere proliferation på en receptorafhængig måde (24). Desuden udløser konstitutiv aktivering af H1-receptorer en lang række inflammationsveje såsom nuklear faktor κB og arachidonsyre, hvilket fører til produktion af prostaglandiner, leukotriener og cytokiner (25). Disse stoffer kan til gengæld drive inflammation, selv i tilstedeværelse af antihistaminer. Desuden er det påvist, at histamin selv udviser både immunstimulerende og -undertrykkende adfærd, når det interagerer med H1-receptoren (26). Dette kan forklare den risiko, der blev observeret i den aktuelle undersøgelse ved brug af forbindelser, der interfererer med normal H1-receptoraktivitet. Endelig har en rapport vist, at melanomceller, der er rige på H1-receptorer, undergår intensive DNA-skader og apoptose i nærvær af antihistaminer (27). Sådanne mekanismer kunne være vigtige for gliaceller, der huser høje koncentrationer af H1-receptorer.
Så vidt vides er dette den første rapport, der undersøger sammenhængen mellem gliom hos voksne og antihistaminbrug i en amerikansk befolkning og undersøger de fælles virkninger af allergi eller astma med antihistaminbrug. En hovedbegrænsning i den aktuelle undersøgelse er den selvrapporterede karakter af medicineringen. Desuden blev de fleste af vores kontroller interviewet pr. telefon, mens interviewmetoden var delt for tilfældene. Dette kan medføre en vis informationsforvridning; svarprocenterne på spørgsmålene om medicinering var imidlertid ens i begge grupper uanset interviewmetoden. Vi spurgte heller ikke om specifikke typer af allergier, og vi indsamlede heller ikke data om dosering eller indikation for brug. I fremtidige undersøgelser vil vi indsamle detaljerede data om disse aspekter af brugen for at muliggøre en bedre forståelse af de underliggende mekanismer for antihistaminer i gliomrisikoen og for bedre at forstå forskelle i brugen af disse lægemidler blandt allergikere i vores undersøgelsespopulation.
En anden begrænsning i vores undersøgelse er den manglende evne til at tage tilstrækkeligt hensyn til tiden mellem påbegyndt brug af antihistaminer og gliomdiagnosen. Tilfældene blev instrueret om at rapportere lægemidler, der blev taget før 6 måneder før deres diagnose; dette kunne dog være svært for dem at huske. På den anden side er antihistaminer ikke almindelige lægemidler til lindring af symptomer, der almindeligvis er forbundet med hjernetumorpræsentation (f.eks. kramper, døsighed, svaghed i lemmer og ændringer i syn, tale, personlighed eller hukommelse). Derfor er det usandsynligt, at der påbegyndes brug af antihistamin som følge af et udiagnosticeret gliom. Adskillige epidemiologiske undersøgelser bekræfter, at inflammatoriske faktorer er involveret i udviklingen af gliomer; mekanismerne er dog stadig dårligt forstået på grund af vanskelighederne ved at studere så sjældne tumorer. Vi arbejder i øjeblikket på at samle data med andre forskere for at undersøge disse spørgsmål nærmere.