Losartan er en syntetisk oral angiotensin-II-receptor (type AT1) antagonist. Angiotensin II, en potent vasokonstriktor, er det primære aktive hormon i renin/angiotensinsystemet og en vigtig determinant for hypertensionens patofysiologi. Angiotensin II binder sig til AT1-receptoren, der findes i mange væv (f.eks. glat vaskulær muskulatur, binyre, nyrer og hjerte) og fremkalder flere vigtige biologiske handlinger, herunder vasokonstriktion og frigivelse af aldosteron. Angiotensin II stimulerer også proliferation af glatte muskelceller. losartan blokerer selektivt AT1-receptoren. In vitro og in vivo blokerer losartan og dets farmakologisk aktive carboxylsyremetabolit E-3174 alle fysiologisk relevante virkninger af angiotensin II, uanset kilden eller vejen for dets syntese.Losartan har ikke en agonistisk virkning og blokerer heller ikke andre hormonreceptorer eller ionkanaler, der er vigtige for den kardiovaskulære regulering. Losartan hæmmer desuden ikke ACE (kininase II), det enzym, der nedbryder bradykininin. Der sker derfor ingen potentiering af uønskede bradykininin-medierede virkninger. under indgift af Losartan fører fjernelse af den negative feedback fra angiotensin II på reninsekretionen til øget plasma-reninaktivitet (PRA). Stigning i PRA fører til en stigning i angiotensin II i plasma. På trods af disse stigninger opretholdes den antihypertensive aktivitet og undertrykkelsen af plasmaaldosteronkoncentrationen, hvilket indikerer en effektiv angiotensin II-receptorblokade. Efter seponering af Losartan faldt PRA- og angiotensin II-værdierne inden for tre dage til baselineværdierne. både Losartan og dets vigtigste aktive metabolit har en langt større affinitet for AT1-receptoren end for AT2-receptoren. Den aktive metabolit er 10- til 40- gange mere aktiv end Losartan på vægt for vægtbasis.
Studier af hypertension
I kontrollerede kliniske undersøgelser gav en gang daglig indgift af Losartan til patienter med let til moderat essentiel hypertension statistisk signifikante reduktioner i systolisk og diastolisk blodtryk. Målinger af blodtrykket 24 timer efter dosis i forhold til 5 6 timer efter dosis viste en blodtryksreduktion over 24 timer; den naturlige døgnrytme blev bibeholdt. Blodtryksreduktionen ved slutningen af doseringsintervallet var 70 80 % af den effekt, der blev set 5-6 timer efter dosis. ophør af Losartan hos hypertensive patienter resulterede ikke i en pludselig stigning i blodtrykket (rebound). På trods af det markante fald i blodtrykket havde Losartan ingen klinisk signifikante virkninger på hjertefrekvensen.Losartan er lige effektivt hos mænd og kvinder og hos yngre (under 65 år) og ældre hypertensive patienter.
LIFE-studie
Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension-undersøgelsen var en randomiseret, trippelblind, aktivt kontrolleret undersøgelse hos 9193 hypertensive patienter i alderen 55 til 80 år med EKG-dokumenteret venstreventrikulær hypertrofi. Patienterne blev randomiseret til en gang dagligt Losartan 50 mg eller en gang dagligt atenolol 50 mg. Hvis målblodtrykket (< 140/90 mmHg) ikke blev nået, blev der først tilsat hydrochlorthiazid (12,5 mg), og hvis det var nødvendigt, blev dosen af Losartan eller atenolol derefter øget til 100 mg en gang dagligt. Andre antihypertensiva, med undtagelse af ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister eller betablokkere blev tilføjet, hvis det var nødvendigt for at nå målblodtrykket. 4,8 års gennemsnitlig opfølgningstid var 4,8 år. det primære endepunkt var den sammensatte kardiovaskulære morbiditet og mortalitet målt ved en reduktion i den kombinerede forekomst af kardiovaskulær død, slagtilfælde og myokardieinfarkt. Blodtrykket blev signifikant sænket til samme niveau i de to grupper. Behandling med losartan resulterede i en risikoreduktion på 13,0 % (p=0,021, 95 % konfidensinterval 0,77-0,98) sammenlignet med atenolol for patienter, der nåede det primære sammensatte endepunkt. Dette kunne primært tilskrives en reduktion af forekomsten af slagtilfælde. Behandling med losartan reducerede risikoen for slagtilfælde med 25 % i forhold til atenolol (p=0,001 95 % konfidensinterval 0,63-0,89). Raterne af kardiovaskulær død og myokardieinfarkt var ikke signifikant forskellige mellem behandlingsgrupperne.
Race
I LIFE-studiet havde sorte patienter, der blev behandlet med Losartan, en højere risiko for at få det primære kombinerede endepunkt, dvs. en kardiovaskulær hændelse (f.eks. hjerteinfarkt, kardiovaskulær død) og især slagtilfælde, end de sorte patienter, der blev behandlet med atenolol. Derfor gælder de resultater, der blev observeret med losartan i sammenligning med atenolol i LIFE-undersøgelsen med hensyn til kardiovaskulær morbiditet/dødelighed, ikke for sorte patienter med hypertension og venstre ventrikelhypertrofi.
RENAAL-studie
Reduktion af endepunkter i NIDDM med angiotensin II-receptor-antagonisten Losartan. RENAAL-undersøgelsen var en kontrolleret klinisk undersøgelse, der blev gennemført på verdensplan hos 1513 type 2-diabetiske patienter med proteinuri, med eller uden hypertension. 751 patienter blev behandlet med Losartan. Formålet med undersøgelsen var at påvise en nefrobeskyttende effekt af Losartan-kalium ud over fordelen ved at sænke blodtrykket. patienter med proteinuri og et serumkreatinin på 1,3 3 3.0 mg/dl blev randomiseret til at modtage Losartan 50 mg en gang dagligt, om nødvendigt titreret for at opnå blodtryksrespons, eller til placebo på baggrund af konventionel antihypertensiv behandling, eksklusive ACE-hæmmere og angiotensin II-antagonister. investigatorerne blev instrueret om at titrere studiemedicinen til 100 mg dagligt efter behov. 72 % af patienterne tog den daglige dosis på 100 mg i størstedelen af tiden. Andre antihypertensive midler (diuretika, calciumantagonister, alfa- og betareceptorblokkere og også centralt virkende antihypertensiva) blev tilladt som supplerende behandling afhængigt af behovet i begge grupper. Patienterne blev fulgt i op til 4,6 år (3,4 år i gennemsnit). Undersøgelsens primære endepunkt var et sammensat endepunkt bestående af en fordobling af serumkreatininindholdet, nyresvigt i slutstadiet (behov for dialyse eller transplantation) eller død. resultaterne viste, at behandling med Losartan (327 hændelser) sammenlignet med placebo (359 hændelser) resulterede i en risikoreduktion på 16,1 % (p = 0,022) i antallet af patienter, der nåede det primære sammensatte endepunkt. For følgende individuelle og kombinerede komponenter af det primære endepunkt viste resultaterne en signifikant risikoreduktion i gruppen behandlet med Losartan: 25,3 % risikoreduktion for fordobling af serumkreatinin (p = 0,006); 28,6 % risikoreduktion for nyresvigt i slutstadiet (p = 0,006); 28,6 % risikoreduktion for nyresvigt i slutstadiet (p = 0,006).002); 19,9 % risikoreduktion for nyreinsufficiens i slutstadiet eller død (p = 0,009); 21,0 % risikoreduktion for fordobling af serumkreatinin eller nyreinsufficiens i slutstadiet (p = 0,01). dødelighedsraten for alle årsager var ikke signifikant forskellig mellem de to behandlingsgrupper. I denne undersøgelse blev losartan generelt godt tolereret, hvilket fremgik af en behandlingsafbrydelsesrate på grund af bivirkninger, der var sammenlignelig med placebogruppen.
HEAAL-undersøgelsen
Undersøgelsen Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) var en kontrolleret klinisk undersøgelse, der blev gennemført på verdensplan hos 3834 patienter i alderen 18 til 98 år med hjertesvigt (NYHA-klasse II-IV), som var intolerante over for ACE-hæmmerbehandling. Patienterne blev randomiseret til at modtage losartan 50 mg en gang dagligt eller losartan 150 mg på baggrund af konventionel behandling uden ACE-hæmmere. patienterne blev fulgt i over 4 år (median 4,7 år). Undersøgelsens primære endepunkt var et sammensat endepunkt af død af alle årsager eller indlæggelse på grund af hjertesvigt. resultaterne viste, at behandling med 150 mg losartan (828 hændelser) sammenlignet med 50 mg losartan (889 hændelser) resulterede i en risikoreduktion på 10,1 % (p=0,027 95 % konfidensinterval 0,82-0,99) i antallet af patienter, der nåede det primære sammensatte endepunkt. Dette kunne primært tilskrives en reduktion af forekomsten af hospitalsindlæggelse for hjertesvigt. Behandling med 150 mg losartan reducerede risikoen for hospitalsindlæggelse for hjertesvigt med 13,5 % i forhold til 50 mg losartan (p=0,025 95 % konfidensinterval 0,76-0,98). Raten af dødsfald af alle årsager var ikke signifikant forskellig mellem behandlingsgrupperne. Nyresvigt, hypotension og hyperkaliæmi var mere almindelige i 150 mg-gruppen end i 50 mg-gruppen, men disse uønskede hændelser førte ikke til signifikant flere behandlingsafbrydelser i 150 mg-gruppen.
ELITE I- og ELITE II-undersøgelse
I ELITE-undersøgelsen, der blev udført over 48 uger på 722 patienter med hjertesvigt (NYHA-klasse II-IV), blev der ikke observeret nogen forskel mellem de patienter, der blev behandlet med Losartan, og de patienter, der blev behandlet med captopril, med hensyn til det primære endepunkt om en langtidsændring i nyrefunktionen. Observationen fra ELITE I-undersøgelsen, at Losartan sammenlignet med captopril reducerede mortalitetsrisikoen, blev ikke bekræftet i den efterfølgende ELITE II-undersøgelse, som er beskrevet i det følgende: I ELITE II-undersøgelsen blev Losartan 50 mg en gang dagligt (startdosis 12,5 mg, øget til 25 mg og derefter 50 mg en gang dagligt) sammenlignet med captopril 50 mg tre gange dagligt (startdosis 12,5 mg, øget til 25 mg og derefter til 50 mg tre gange dagligt). Det primære endepunkt i denne prospektive undersøgelse var dødelighed af alle årsager. 3152 patienter med hjertesvigt (NYHA-klasse II-IV) blev i denne undersøgelse fulgt i næsten to år (median: 1,5 år) med henblik på at afgøre, om Losartan er overlegen i forhold til captopril med hensyn til at reducere dødeligheden af alle årsager. Det primære endepunkt viste ikke nogen statistisk signifikant forskel mellem Losartan og captopril med hensyn til at reducere dødeligheden af alle årsager. i begge sammenlignende kontrollerede (ikke placebokontrollerede) kliniske undersøgelser af patienter med hjertesvigt var Losartans tolerabilitet bedre end captoprils, målt på grundlag af en signifikant lavere rate af afbrydelser af behandlingen på grund af bivirkninger og en signifikant lavere hyppighed af hoste. i ELITE II blev der observeret en øget dødelighed i den lille undergruppe (22 % af alle HF-patienter), der tog betablokkere ved baseline.
Pædiatrisk population
Pædiatrisk hypertension
Den antihypertensive effekt af Losartan Kalium blev fastslået i et klinisk studie med 177 hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6 til 16 år med en kropsvægt > 20 kg og en glomerulær filtrationshastighed > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Patienter, der vejede > 20 kg til < 50 kg, fik enten 2,5, 25 eller 50 mg losartan dagligt, og patienter, der vejede > 50 kg, fik enten 5, 50 eller 100 mg losartan dagligt. Ved udgangen af tre uger sænkede indgift af losartan én gang dagligt trugblodtrykket på en dosisafhængig måde. generelt var der en dosis-respons. Dosis-respons-sammenhængen blev meget tydelig i lavdosisgruppen sammenlignet med mellemdosisgruppen (periode I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), men blev dæmpet, når man sammenlignede mellemdosisgruppen med højdosisgruppen (periode I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). De laveste undersøgte doser, 2,5 mg og 5 mg, svarende til en gennemsnitlig daglig dosis på 0,07 mg/ kg, syntes ikke at give en konsistent antihypertensiv effekt. Disse resultater blev bekræftet i undersøgelsesperiode II, hvor patienterne blev randomiseret til at fortsætte losartan eller placebo efter tre ugers behandling. Forskellen i blodtryksstigning i forhold til placebo var størst i gruppen med mellemdosis (6,70 mmHg mellemdosis vs. 5,38 mmHg højdosis). Stigningen i det diastoliske blodtryk var den samme hos patienter, der fik placebo, og hos dem, der fortsatte med losartan i den laveste dosis i hver gruppe, hvilket igen tyder på, at den laveste dosis i hver gruppe ikke havde nogen betydelig antihypertensiv effekt. langtidsvirkninger af losartan på vækst, pubertet og generel udvikling er ikke blevet undersøgt. Langtidseffekten af antihypertensiv behandling med losartan i barndommen med henblik på at reducere kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er heller ikke blevet fastlagt. hos hypertensive (N=60) og normotensive (N=246) børn med proteinuri blev effekten af losartan på proteinuri evalueret i et 12 ugers placebo- og aktivt-kontrolleret (amlodipin) klinisk studie. Proteinuri blev defineret som et urinprotein/kreatinin-forhold på ≥0,3. De hypertensive patienter (i alderen 6 til 18 år) blev randomiseret til at modtage enten losartan (n=30) eller amlodipin (n=30). De normotensive patienter (i alderen 1 til 18 år) blev randomiseret til at modtage enten losartan (n=122) eller placebo (n=124). Losartan blev givet i doser på 0,7 mg/kg til 1,4 mg/kg (op til en maksimal dosis på 100 mg pr. dag). Amlodipin blev givet i doser på 0,05 mg/kg til 0,2 mg/kg (op til en maksimal dosis på 5 mg pr. dag). Samlet set oplevede patienter, der fik losartan, efter 12 ugers behandling en statistisk signifikant reduktion fra baseline i proteinuri på 36 % mod en stigning på 1 % i placebo/amlodipingruppen (p≤0,001). Hypertensive patienter, der fik losartan, oplevede en reduktion fra baseline-proteinuri på -41,5 % (95 % CI -29,9;-51,1) versus +2,4 % (95 % CI -22,2;14,1) i amlodipingruppen. Faldet i både systolisk blodtryk og diastolisk blodtryk var større i losartangruppen (-5,5/-3,8 mmHg) end i amlodipingruppen (-0,1/+0,8 mmHg). Hos normotensive børn blev der observeret et lille fald i blodtrykket i losartangruppen (-3,7/-3,4 mmHg) i forhold til placebo. Der blev ikke konstateret nogen signifikant korrelation mellem faldet i proteinuri og blodtrykket, men det er dog muligt, at faldet i blodtrykket til dels var ansvarlig for faldet i proteinuri i den losartanbehandlede gruppe. Langtidsvirkningerne af losartan hos børn med proteinuri blev undersøgt i op til 3 år i den åbne sikkerhedsforlængelsesfase af samme undersøgelse, hvor alle patienter, der afsluttede den 12 ugers basisundersøgelse, blev inviteret til at deltage. I alt 268 patienter indgik i den åbne forlængelsesfase og blev re-randomiseret til losartan (N=134) eller enalapril (N=134), og 109 patienter havde ≥3 års opfølgning (præspecificeret afslutningspunkt for >100 patienter, der afsluttede 3 års opfølgning i forlængelsesperioden). Dosisintervallerne af losartan og enalapril, der blev givet efter investigatorens skøn, var henholdsvis 0,30 til 4,42 mg/kg/dag og 0,02 til 1,13 mg/kg/dag. De maksimale daglige doser på 50 mg for <50 kg kropsvægt og 100 mg>50 kg blev ikke overskredet for de fleste patienter i undersøgelsens forlængelsesfase. sammenfattende viser resultaterne af sikkerhedsforlængelsen, at losartan blev godt tolereret og førte til vedvarende fald i proteinuri uden nogen mærkbar ændring i den glomerulære filtrationshastighed (GFR) over 3 år. For normotensive patienter (n=205) havde enalapril en numerisk større effekt sammenlignet med losartan på proteinuri (-33,0 % (95 %CI -47,2;-15,0) vs -16,6 % (95 %CI -34,9; 6,8)) og på GFR ( 9,4(95 %CI 0,4; 18,4) vs -4,0(95 %CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). For hypertensive patienter (n=49) havde losartan en numerisk større effekt på proteinuri (-44,5 % (95 %CI -64,8; -12,4) vs -39,5 % (95 %CI -62,5; -2,2)) og GFR (18,9(95 %CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95 %CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Dual blokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
To store randomiserede, kontrollerede forsøg (ONTARGET (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt brugen af kombinationen af en ACE-hæmmer med en angiotensin II-receptorblokker. ONTARGET var en undersøgelse, der blev gennemført hos patienter med en fortid med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2-diabetes mellitus ledsaget af tegn på skader på slutorganerne. VA NEPHRON-D var en undersøgelse hos patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati. disse undersøgelser har ikke vist nogen signifikant gavnlig effekt på renale og/eller kardiovaskulære resultater og dødelighed, mens der blev observeret en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller hypotension sammenlignet med monoterapi. I betragtning af deres lignende farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidig hos patienter med diabetisk nefropati.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en undersøgelse, der havde til formål at teste fordelen ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorblokker hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge dele. Undersøgelsen blev afbrudt før tid på grund af en øget risiko for negative resultater. Kardiovaskulær død og slagtilfælde var begge numerisk hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og uønskede hændelser og alvorlige uønskede hændelser af interesse (hyperkaliæmi, hypotension og nyrefunktionsforstyrrelser) blev hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.