Mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) er en vigtig signalvej i en række kræftformer. Mutationer i forskellige komponenter af MAPK-vejen – specifikt BRAF – er blevet beskrevet i melanom (50-60 %), kolorektal (10 %), skjoldbruskkirtel (30-50 %) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (3 %) samt hårcellelukæmi (100 %). BRAF koder for en serin-threoninkinase, der forårsager downstream-aktivering af MAPK-signalering gennem fosforylering af MEK 1 og 2 og efterfølgende fosforylering af ERK 1 og 2.
Mutationer i BRAF blev oprindeligt beskrevet i 2002, hvor V600E er den mest almindelige mutation. Aktiverende mutationer i BRAF fører til konstitutiv aktivering af BRAF og dermed RAF-MEK-ERK-signalkaskaden, hvilket fremmer celleproliferation og overlevelse, mens apoptose hæmmes, og dermed driver kræftvækst.
Identificering af BRAF-mutationer i forskellige tumortyper samt belysning af deres rolle som drivermutationer har ført til udvikling af forskellige ATP-kompetitive RAF-hæmmere. Vemurafenib og Dabrafenib er de to mest omfattende evaluerede midler i denne klasse.
Ud over BRAF er midler rettet mod MEK også blevet evalueret med henblik på hæmning af MAPK-banen og har vist aktivitet, især i melanom. På grundlag af videnskabelige begrundelser og påvist effektivitet i kliniske undersøgelser er nogle af disse midler godkendt til melanom. Der er en række undersøgelser i gang for også at evaluere deres rolle i andre kræftformer – især lunge-, skjoldbruskkirtel- og kolorektalkræft, som hver især behandles mere detaljeret nedenfor.
BRAF- og MEK-hæmmere i melanom
Høj konstitutiv aktivitet af MAPK-banen er blevet påvist i størstedelen af melanomer. Hidtil har BRAF og MEK vist sig at være klinisk relevante komponenter i denne vej med dokumenteret effekt af midler rettet mod BRAF og MEK.
BRAF-hæmmere i lungekræft
BRAF-mutationer er blevet rapporteret i 3 % af ikke-småcellede lungekræftformer (NSCLC), kun i adenocarcinom-subtypen af NSCLC. Selv om BRAF-mutationer er ualmindelige, udgør de et gyldigt potentielt mål, da der findes flere RAF-kinasehæmmere. BRAF V600E-mutation er rapporteret i 2 % af NSCLC.
BRAF- og MEK-hæmmere i colorectal cancer
BRAF-mutation er rapporteret i ca. 10-15 % af colorectal cancer. Data understøtter også tilstedeværelsen af BRAF-mutationer som en dårlig prognostisk faktor samt en potentiel biomarkør for manglende respons på EGFR-styret behandling i KRAS-wild type kolorektal cancer. Ligesom melanom er BRAF V600E den mest almindelige mutation, der ses i RAF-familien af serin threoninkinaser i colorectal cancer, men i modsætning til melanom har responsen på BRAF-hæmmere i denne kræftform været begrænset.