Ashton Leeds, 8 år, blev behandlet med larotrectinib på Seattle Children’s for kræft i skjoldbruskkirtlen, der havde spredt sig til hans lunger og lymfeknuder.
REDAKTIONENS OPDATERING: Den amerikanske lægemiddelstyrelse Food and Drug Administration godkendte kræftmidlet Vitrakvi (tidligere kendt som larotrectinib). Vitrakvi er indiceret til behandling af voksne og pædiatriske patienter med metastaserende eller uoprettelige solide tumorer, som har en NTRK-genfusion uden en kendt erhvervet resistensmutation, og som ikke har tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder, eller hvis kræft er gået frem efter behandling. Læs mere om denne skelsættende beslutning.
Dr. Doug Hawkins, afdelingschef for hæmatologi og onkologi på Seattle Children’s, husker, at han matchede en af de første børnekræftpatienter til et eksperimentelt lægemiddel, der er rettet mod et specifikt sæt genetiske ændringer, der er forbundet med bløddelssvulster. Lægemidlet, larotrectinib, er designet til selektivt at stoppe de resulterende unormale tropomyosin receptor kinase (TRK) fusionsproteiner fra at fremme kræftcellers vækst.
“Jeg var så begejstret for at dele testresultaterne med familien og præsentere dem for muligheden for at tilmelde sig et klinisk forsøg med denne nye medicin,” sagde Hawkins. “På det tidspunkt havde jeg en ret god fornemmelse af, at medicinen ville virke, men der var meget begrænset dokumentation for dens effektivitet hos børn. Det er utroligt specielt, at familierne var villige til at tage en chance med dette lægemiddel på et tidligt tidspunkt.”
I dag er der stadig flere lovende beviser til støtte for larotrectinib. En artikel offentliggjort i The New England Journal of Medicine dokumenterer lægemidlets effektivitet i behandlingen af TRK-fusionspositive kræftformer uanset patientens alder eller tumortype. Artiklen indeholder data fra 55 patienter i alderen 4 måneder til 76 år, der repræsenterer 17 forskellige TRK-fusions-positive tumortyper, og som er behandlet med larotrectinib. Samlet set reagerede 75 % af patienterne på behandlingen, og efter et år oplevede 71 % ingen sygdomsprogression siden behandlingsstart.
Ifølge Hawkins, der er medforfatter på artiklen, som ledes af forskere fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center, er disse resultater et overbevisende bevis på, at larotrectinib er utroligt effektivt og sandsynligvis vil give langvarige responser hos patienterne, hvis de har det rigtige mål.
Hawkins var med til at designe den pædiatriske del af det kliniske multicenterforsøg i fase 1/2, hvor Seattle Children’s behandler flere børn med larotrectinib end noget andet sted, der er involveret i forsøget. Seks patienter tilmeldte sig dette forsøg, og hans team på Cancer and Blood Disorders Center har behandlet syv patienter.
Første lægemiddel udviklet uafhængigt af tumortype
Når Ashton og hans familie fik at vide, at han var kandidat, begyndte de at tage turen til Seattle Children’s fra deres hjem uden for Calgary en gang om måneden for at få larotrectinib.
Hvis larotrectinib bliver godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse, vil det være første gang, at et lægemiddel bliver godkendt i første omgang, fordi det er rettet mod en specifik molekylær ændring uafhængigt af tumortype. Larotrectinibs producent, Loxo Oncology, er også en af de første til at udvikle et kræftlægemiddel, næsten parallelt, til voksne og børn.
Loxo Oncology indså fra starten den værdi, som lægemidlet havde for de pædiatriske patienter, især dem med infantilt fibrosarkom, en kræftform, der normalt opstår ved eller kort efter fødslen. Da stort set alle infantilfibrosarkomer har den genetiske ændring, som larotrectinib behandler, tog virksomheden flere skridt for at gøre lægemidlet tilgængeligt for pædiatriske patienter fra starten.
Først udviklede de en flydende formulering af lægemidlet, fordi mange børn ikke bryder sig om eller ikke kan sluge piller. For det andet etablerede de en sofistikeret måde at måle mængden af lægemidlet i patientens krop på for at få doseringsniveauerne til at passe til børn. Endelig arbejdede de tæt sammen med børnekræftforskningsgrupper over hele landet for at sikre, at patienterne kunne få adgang til lægemidlet.
Et år efter behandlingen af den første voksne blev det første barn behandlet med larotrectinib.
“De fleste lægemidler testes ikke på børn, før de er meget længere henne i godkendelsesprocessen, så det var meget usædvanligt at inkludere børn så tidligt i processen”, siger Hawkins. “I min optik er dette en model for, hvordan man samarbejder med pædiatriske forskningsgrupper om at udvikle et lægemiddel.”
Et drømmelægemiddel for læger og patienter
Sidste år fortalte On the Pulse, hvordan det lykkedes larotrectinib at reducere 6-årige Connor Pearcys bløddelssarkomtumor under hans højre knæ, som ikke havde reageret på standardkemoterapi og kirurgi, med forbløffende 78 % efter kun to måneders behandling. I dag viser hans scanninger ingen tumor overhovedet, og han fortsætter med at tage larotrectinib uden bivirkninger.
Sådan begyndte Ashton Leeds, 8 år, at tage larotrectinib for at behandle den kræft i skjoldbruskkirtlen, der havde dannet metastaser i hans lunger og lymfeknuder i halsen og brystet. Trods to runder af aggressiv behandling med radioaktivt jod var kræften fortsat til trods for to runder af aggressiv behandling med radioaktivt jod. Hans lungefunktion blev forringet, hvilket gjorde, at han havde brug for kontinuerlig iltstøtte. Så snart hans forældre fik at vide, at Ashton var kandidat til larotrectinib, begyndte de at tage den 1.000 miles lange tur til Seattle Children’s fra deres hjem uden for Calgary en gang om måneden for at få medicinen.
Nu, otte måneder senere, er de tumorer, der hærger Ashtons lunger, næsten forsvundet. Han har ikke længere brug for iltstøtte, og han praler over for sin mor, Kayley Leeds, med, at han nu er den hurtigste løber i sin klasse i skolen.
“Vi er så taknemmelige”, sagde Leeds. “Jeg kan ikke forestille mig, hvor vi ville være uden den behandling, vi fik på Seattle Children’s. Lægemidlet virker som en drøm for både læger og patienter.”
Hawkins erkendte, at det er usædvanligt, at et kræftlægemiddel, der er så effektivt, også tolereres så godt.
“Patienterne klarer sig så godt på larotrectinib, at vi virkelig ikke ved, hvor længe vi skal behandle dem,” sagde han og påpegede, at den første voksne, der blev indskrevet i forsøget for to år siden, stadig er på medicinen i dag.
Næste skridt for larotrectinib
Nøglen til bredere succes med larotrectinib er at finde de patienter med TRK-fusionsforandringer.
“Kun en lille procentdel af børn med kræft vil have denne genetiske ændring”, sagde Hawkins. “For disse patienter er dette et utroligt attraktivt lægemiddel, især hvis andre behandlinger allerede er mislykkedes.”
Da præcisionsmedicinske tilgange som denne fortsætter med at tage fart, hjælper Dr. Erin Rudzinski, patolog ved Seattle Children’s og medforfatter på artiklen sammen med Hawkins, med at identificere, hvilke pædiatriske tumortyper der er mest sandsynlige for at rumme TRK-fusioner, samt med at udvikle klinisk validerede diagnostiske tests for at forbedre genkendelsen af disse tumorer. Målet er hurtigt at identificere TRK-fusioner i tilfælde, hvor der er stor sandsynlighed for, at resultatet vil ændre patientens diagnose og behandling.
Hawkins og dr. Katie Albert, den nuværende ledende investigator for larotrectinib-forsøget på Seattle Children’s, ser frem til at afprøve larotrectinib som en indledende behandling af patienter med TRK-fusionspositive kræftformer.
“Vi spørger allerede nu, om det er muligt at give børn dette lægemiddel før stråle- eller kemoterapi,” sagde Hawkins. “Det er virkelig spændende at overveje i denne fase.”