Omkring 1050 fik italienske kristne i Republikken Amalfi tildelt jord i Jerusalem af kaliffen af Egypten. På jorden byggede de en kirke, et kloster og et hospital for kristne pilgrimme samt syge og nødlidende mennesker uanset race eller religion.
I 1099 invaderede korsfarerne Jerusalem. Det klostersamfund, der administrerede hospitalet, blev en uafhængig religiøs orden : i 1113 indviede pave Pascal II ordenens grundlæggelse og stillede den under Pavestolens beskyttelse. Med henvisning til Johannes Døberen, der prædikede næstekærlighed, hjalp de syge og pilgrimme og deltog også i forsvaret af den hellige jord ; på den måde blev ordenen både religiøs og militær. De valgte som emblem Sankt Johannes’ ottetakkede hvide kors, der repræsenterer de otte saligprisninger fra Bjergprædikenen.
Et århundrede senere erobrede Saladin Jerusalem : Hospitalerne trak sig tilbage og blev gradvist fordrevet fra Saint Jean D’Acre, fra Cypern og derefter fra Rhodos. For at modstå tyrkerne tog ordenen, som havde fået en flåde og en militær sundhedstjeneste, øen Malta i besiddelse, som Karl V havde givet afkald på : de tog navnet “Sovereign Order of Malta”. På det europæiske fastland fik ordenen generøse donationer og blev opdelt i 8 regioner kaldet “tunger”, nemlig Provence, Auvergne, Frankrig, England, Spanien med to tunger og Tyskland, der omfatter Centraleuropa. I hver tunge tog priorier og commanderier imod pilgrimme og ydede sundhedspleje til de syge på en måde, der var langt forud for sin tid.
I 1530, efter reformationen, delte ordenen sig i to grene, den ene katolske, som beholdt navnet Sovereign Order of Malta, og den anden protestantiske, som beholdt navnet Order of Saint Jean.