Kræft skyldes mutationer i vores DNA, der gør det muligt for cellerne at vokse ukontrolleret – og til sidst invadere det omgivende væv. Melanom er en særlig type kræft, der dannes i pigmentholdige celler, såkaldte melanocytter, som primært findes i huden, men også på steder som øjet og på slimhinder.
Mens de fleste genmutationer er ufarlige, er andre ikke ufarlige og kan anspore til dannelse af kræft. Ligesom når du bager en kage, kan det være, at din kage ikke bliver god, hvis du bruger de forkerte ingredienser eller den forkerte mængde – din kage bliver måske ikke god. Generne er den opskrift, som vores celler følger for at lave proteiner. Enhver mutation – eller fejl i opskriften – kan instruere vores celler til at skabe uhensigtsmæssige mængder (enten for lidt eller for meget), hvilket kan have dramatiske virkninger på den måde, hvorpå cellerne deler sig og vokser. Mutationer kan også ændre et protein på en sådan måde, at det slet ikke længere fungerer eller fungerer for meget, som om det ikke har en slukknap.
Kræft opstår, når gener i vores celler bliver muteret på en måde, der påvirker vækst eller deling. Forskere kalder disse gener for ‘tumorsuppressorgener’, fordi de beskytter cellerne mod at blive kræftfremkaldende. Nogle gange udvikles kræft, når en beskadiget celle nægter at dø gennem en proces kaldet apoptose, der gør det muligt for den at blive genbrugt og omdannet af kroppen. Forskere kalder gener, der styrer denne proces, for “onkogener”, fordi de omdanner en celle til en kræftcelle.
Mutationer skyldes mange ting som f.eks. tobak, alkohol, forurening eller, i tilfældet med melanom, ultraviolet (UV) stråling. Faktisk anslås det, at 90 % af alle melanomer kan tilskrives direkte til UV-stråling fra solen eller indendørs solariumapparater. UV-stråler muterer bogstaveligt talt generne i vores celler – og i sidste ende – forårsager de kræft. Derfor er forebyggende foranstaltninger – som at søge skygge, anvende solcreme dagligt og bære UPF-tøj – der beskytter dig mod solen, så vigtige!
Mutationer kan forårsage kræft og kan være nøglen til behandling af den
Takket være fremskridt i forskningen viser de samme mutationer, der forårsager kræft, sig at være nyttige i behandlingen af den. Præcisionsmedicin, undertiden kaldet personlig medicin, er ideen om, at kræftbehandling bør vælges på baggrund af en genetisk forståelse af en bestemt patients sygdom.
Der blev udviklet målrettede behandlinger for at udnytte specifikke mutationer til behandling af kræft. Vi kalder disse “målrettede terapier”, fordi de griber ind i og lukker ned for specifikke unormale proteiner i tumorceller. Når vi taler om målrettede terapier i melanom, mener vi normalt en kombination af BRAF + MEK-hæmning – men det er ikke altid tilfældet.
Immunoterapier blev udviklet som pioner inden for melanom på grund af det store antal muterede gener, der er til stede. Forskerne mener, at denne høje mutationsbyrde gør det lettere for immunsystemet at identificere kræft, hvis det får det rette stød. Lægemidler og metoder, der blev udviklet på melanomområdet, er nu godkendt – eller er ved at blive afprøvet på – snesevis af andre kræfttyper.
BRAF/MEK og melanom
Omkring 50 % af hudmelanomer har en muteret eller beskadiget kopi af BRAF-proteinet (udtales “bee-raf”). En BRAF-mutation gør, at cellen deler sig ukontrolleret og modstår døden, hvilket forårsager kræft. Forskerne kalder dette en “drivermutation”, fordi den giver den muterede celle en overlevelsesfordel i forhold til andre celler i kroppen.
Den første BRAF-hæmmer, Vemurafenib (Zelboraf®), blev godkendt af FDA i 2011. For patienter med en BRAF-mutation var det et stort gennembrud. BRAF-hæmmere, der tages dagligt gennem munden, “smelter” hurtigt tumorer væk. Desværre udvikler de fleste patienters melanom resistens og begynder at vokse igen ved at omgå BRAF ved hjælp af en alternativ vej (generelt MEK) – det er det, forskerne kalder erhvervet resistens.
To år senere godkendte FDA den første MEK-hæmmer, Trametinib (Mekinist®), og i 2014 godkendte FDA den første BRAF/MEK-kombinationsbehandling, Dabrafenib (Tafinlar) + Trametinib (Mekinist). Kliniske forsøg bekræfter, at det er mere effektivt at kombinere BRAF/MEK-hæmmere sammen end hver enkelt tilgang alene. I dag har yderligere to kombinationer også fået FDA-godkendelse Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) i 2015 og Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) i 2018. Selv om de hver især virker på de samme veje (BRAF og MEK) og har samme effektivitet, har de også hver især en særskilt bivirkningsprofil.
Andre mutationer og melanom
Omkring 70 % af alle melanomer har muterede kopier af BRAF-, GNA11-, GNAQ-, KIT-, MEK1- (MAP2K1) eller NRAS-proteinet. Generelt er disse mutationer gensidigt udelukkende, hvilket betyder, at man kun vil se én mutation hos hver patient. Den specifikke mutation, der findes i melanom, har tendens til at variere alt efter melanomsubtype:
- I kutant melanom, eller melanom i huden, har ca:
- 50% muteret BRAF,
- 20% muteret NRAS, og
- 5% har muteret KIT-proteinerne.
- I akralmelanom har ca:
- 20% muterede KIT-proteiner
- I uvealt melanom, eller melanom i øjet, har ca:
- 80% muterede GNAQ- eller GNA11-proteiner
- .
- 20 % muterede KIT-proteiner
Mens FDA kun har godkendt målrettede terapier, der er specifikke for BRAF/MEK i melanom, kan andre mutationer være “håndterbare” ved hjælp af lægemidler, der er godkendt til andre kræfttyper eller lægemidler, der stadig er under klinisk afprøvning. F.eks. kan KIT-muteret melanom behandles med succes hos nogle patienter ved hjælp af lægemidler, der oprindeligt var beregnet til leukæmi. Mutationer anses for at være “anvendelige”, hvis der findes lægemidler, der er udviklet til at virke specifikt på dem. På grund af forskningens utrolige tempo kan mutationer (eller mål), der ikke kan anvendes i dag, også blive det i fremtiden.
Hold dig for øje, at du har mange behandlingsmuligheder, og bare fordi du har en handlingsdygtig mutation i dit melanom – betyder det ikke nødvendigvis, at målrettede terapier er det rigtige for dig. Tal med din læge om alle dine behandlingsmuligheder, herunder kliniske forsøg.
Udførlig biomarkørtestning, også kendt som genetisk/genomisk testning af din tumor, er den eneste måde at vide, hvilke mutationer der er i din tumor, og om målrettet behandling kan være en mulighed for dig.
Høj mutationsbyrde forudsiger succes med immunterapi
Og selv om det ikke er den eneste indikator for respons på immunterapi, har flere undersøgelser vist en stærk sammenhæng mellem antallet af mutationer, der er til stede i en melanomtumor, og respons på immunterapi og samlet overlevelse. 1, 2 Forbindelsen mellem det, som forskerne kalder Tumor Mutational Burden (TMB) og respons på immunterapi, er så stærk, at den anvendes som en prædiktiv biomarkør i nogle kræftformer (hvilket betyder, at jo højere mutationsbyrden er, jo bedre forventes immunterapien at virke). På trods heraf reagerer nogle patienter med en lav tumormutationsbyrde stadig på immunterapi, mens nogle patienter med en høj mutationsbyrde ikke reagerer på immunterapi. Der er behov for yderligere forskning for at finde andre prædiktive biomarkører til at bestemme, hvilke patienter der er mest tilbøjelige til at reagere på immunterapi.