 Resumé |
Light chain myeloma (LCM) har en rapporteret forekomst på verdensplan på ca. 15-20% blandt alle multiple myelom (MM) patienter. Få vestlige undersøgelser har vist en stærk korrelation mellem LCM og anæmi, højere International Staging System-scores, tilbøjelighed til nyresvigt, forhøjede laktatdehydrogenase-niveauer, forhøjet serumfri letkæde-ratio, højere frekvens af extramedullære plasmacytomer og dårligere samlet overlevelse, hvilket sandsynligvis kan tilskrives manglende differentiering og skeletdestruktion. Det primære formål med denne retrospektive observationsundersøgelse var at definere de kliniske og hæmatologiske karakteristika samt det prognostiske resultat af indiske LCM-patienter i sammenligning med IgG- og IgA-subtyperne. Patienterne blev defineret i henhold til International Myeloma Working Group’s diagnostiske kriterier fra 2016 og stadieinddelt i henhold til det internationale stadieinddelingssystem. Ud af 104 patienter med nydiagnosticeret MM, hvor resultaterne af serumimmunofixering (IFE) var tilgængelige, var 65 af IgG-isotype (62,5 %), 15 havde IgA (14,4 %), og 24 havde letkædede myelomer (LCM) (23,1 %). Det blev observeret, at LCM-patienter var signifikant korreleret med hypercalcæmi og højere serumfri letkædeforhold, mens IgA-patienter var stærkt associeret med anæmi og lavere serumalbuminniveauer. Der blev imidlertid ikke fundet nogen forskel mellem de tre undergrupper med hensyn til serumlaktatdehydrogenase-niveauer, tilbøjelighed til nyresvigt, tilstedeværelse af lytiske knoglelæsioner, prognostisk scoring, kemosensitivitet før transplantation og progressionsfri overlevelse (1 år). Det kan således konkluderes, at indiske LCM-patienter har en markant anderledes klinisk-hæmatologisk profil i sammenligning med andre offentliggjorte undersøgelser på verdensplan. Desuden er deres prognostiske resultater ikke dårligere sammenlignet med patienter med andre proteinisotyper, sandsynligvis på grund af de anvendte standardiserede behandlingsregimer.
Nøgleord: Elektroforese, immunofixering, multipel myelom, plasmacytoma
Sådan citeres denne artikel:
Singh N, Agrawal N, Sekhri R, Mehta A, Kumar D, Vishwakarma G, Ahmed R, Bhurani D. Light chain myeloma: En kortfattet rapport fra Indien. Indian J Pathol Microbiol 2019;62:441-4
How to cite this URL:
Singh N, Agrawal N, Sekhri R, Mehta A, Kumar D, Vishwakarma G, Ahmed R, Bhurani D. Light chain myeloma: En kortfattet rapport fra Indien. Indian J Pathol Microbiol 2019 ;62:441-4. Tilgængelig fra: https://www.ijpmonline.org/text.asp?2019/62/3/441/263479
Multipel myelom (MM) er en biologisk kompleks og klinisk heterogen sygdom. Den mest almindelige type af M-protein, der findes i MM, er IgG efterfulgt af IgA og kun lette kæder. LCM har en rapporteret verdensomspændende forekomst på ca. 15-20% blandt alle MM-patienter og er hyppigst af lambda-subtypen, Få offentliggjorte undersøgelser har vist en stærk korrelation mellem LCM og anæmi, højere ISS-scorer, tilbøjelighed til nyresvigt, forhøjet laktatdehydrogenase (LDH)-niveau, forhøjet serumfri letkædeforhold (SFLC), højere frekvens af ekstramedullære plasmacytomer og dårligere samlet overlevelse (OS), hvilket sandsynligvis skyldes manglende differentiering og skeletdestruktion.,,,, Selv om der findes tilstrækkelige data i litteraturen vedrørende dette spørgsmål, er der ikke umiddelbart tilgængelige indiske data til at vurdere sygdomsbyrden og dens terapeutiske konsekvenser med hensyn til serumproteinsubtypning; selv om nogle indiske undersøgelser har berørt den kliniske profil af myelompatienter generelt såvel som i posttransplantationsmiljøer.,,,,, Med dette i tankerne evaluerede vi de kliniske og hæmatologiske karakteristika samt det prognostiske resultat af indiske LCM-patienter i sammenligning med IgG- og IgA-isotyperne som defineret på serumimmunofixering og serumfri letkædeassay.
Denne retrospektive undersøgelse omfattede alle de nydiagnosticerede multiple myelom (NDMM) patienter, der præsenterede sig for Hæmatologi OPD i perioden fra september 2013 til august 2016 på vores tertiære plejecenter. Patienter med NDMM, der modtog behandling, og hos hvem der var 1 års opfølgningsdata tilgængelige, blev inkluderet i denne undersøgelse. Patienter med monoklonale gammopatier af usikker betydning, sameksisterende maligniteter, ikke-sekretorisk myelom, solitært plasmacytom af knogle, recidiv/refraktære og tidligere behandlede tilfælde af MM blev udelukket fra undersøgelsen. Der blev indhentet informeret samtykke fra patienten og etisk godkendelse fra det institutionelle review board. Patienterne blev evalueret på grundlag af en ordentlig anamnese, klinisk undersøgelse, laboratorie- og billeddannelsesundersøgelser, herunder CRAB-karakteristika, såsom anæmi, hypercalcæmi, nyreinsufficiens og lytiske knoglelæsioner, knoglemarvsundersøgelse, serumproteinelektroforese og immunofixering, SFLC-forhold, Positron Emission Tomography (PET)-scan og skeletundersøgelse. Alle patienter blev defineret i overensstemmelse med de diagnostiske kriterier fra 2016 fra International Myeloma Working Group (IMWG) og stadieinddelt i henhold til International Staging System (ISS). Oplysninger om cytogenetik/FISH-undersøgelser, der var nødvendige for revideret-ISS-scoring, var kun tilgængelige for 50 patienter. Der blev foretaget berigelse af plasmaceller ved hjælp af CD138-positive selektionskugler (Stem Cell Technologies, Canada). Patienterne blev tildelt en af de bortezomib-baserede regimer efterfulgt af autolog stamcelletransplantation (ASCT) i henhold til patienternes egnethed. BLD-21 bestod af bortezomib 1,3 mg/m2 på dag 1, 4, 8 og 11 i hver 21-dages cyklus, 40 mg dexamethason/dag på dag 1, 8 og 15 sammen med 25 mg lenalidomid/dag i 14 dage pr. cyklus. Alternative regimer omfattede BTD med 100 mg thalidomid på dag 1-28 i stedet for lenalidomid eller BCD med cyklofosfamid 300 mg/m2/dag på dag 1, 8, 15 og 22 i hver cyklus sammen med henholdsvis bortezomib og dexamethason, som blev givet til selektive patienter. Alle patienterne blev evalueret for responsstatus (CR/VGPR/PR) efter afslutning af fire behandlingscyklusser samt progressionsfri overlevelse (PFS) efter 1 år og OS i overensstemmelse med IMWG’s ensartede responskriterier fra 2016 for vurdering af behandlingsresultater. Statistisk analyse blev foretaget ved hjælp af SPSS-software version 23.0, og data blev præsenteret i gennemsnit (standardafvigelse), median (interval) og frekvens (procentdel). Sammenhængen mellem kategoriske variabler blev testet ved hjælp af Fisher’s eksakte test. Sammenligning af kvantitative variabler mellem patientgrupper blev foretaget ved hjælp af den ikke-parametriske Mann-Whitney U-test og Wilcoxon rank-sum-test, alt efter hvad der var relevant. Kontinuerlige variabler med normal fordeling blev testet ved hjælp af t-test med to uafhængige stikprøver. Signifikansen af PFS efter 1 år blev beregnet ved hjælp af log-rank-test. P-værdi <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.
Ud af 104 patienter med nydiagnosticeret MM, hvor resultaterne af serumimmunofixering (IFE) var tilgængelige, var 65 af IgG-isotype (62,5 %), 15 havde IgA (14,4 %), og 24 havde LCM (23,1 %). Muligheden af IgD/IgE-myelom blev udelukket ved IFE, før der blev stillet en endelig diagnose af LCM. Tre patienter havde samtidig amyloidose, mens to havde plasmacelleleukæmi. Kun seks patienter i alt havde extramedullære plasmacytomer (5,8 %), der involverede steder som f.eks. lymfeknuder, blødt væv i hovedbunden, paravertebralt område, nasopharyngealvæggen og orbita, som det fremgik af magnetisk resonansbilleddannelse eller PET-scanning uden præference for nogen proteinundergruppe. Ved statistisk analyse korrelerede LCM-patienterne godt med hypercalcæmi (P = 0,047) og højere SFLC-forhold (0,03). IgA-isotype var stærkt forbundet med anæmi (P = 0,017) og lavere serumalbuminniveauer (P = 0,001) . Der blev imidlertid ikke fundet nogen forskel mellem de tre undergrupper med hensyn til serum LDH-niveauer, knoglemarvsplasmacelleprocent, serum beta-2-mikroglobulinniveauer, tilbøjelighed til nyresvigt eller tilstedeværelse af lytiske knoglelæsioner. ISS-III-score blev observeret hos henholdsvis 32,7 %, 25 % og 28,6 % af IgG-, IgA- og LCM-patienterne. viser prævalensen af forskellige cytogenetiske abnormiteter påvist ved FISH-undersøgelser hos myelompatienter. Der blev imidlertid ikke observeret nogen forkærlighed for nogen af proteinundergrupperne. Respons mindre end PR (stabil og progressiv sygdom) blev set hos henholdsvis 24,1 %, 10 % og 25 % af IgG-, IgA- og LCM-patienterne, selv om forskellen ikke var statistisk signifikant. PFS (1 år) eller OS var heller ikke signifikant forskellig i de tre undergrupper uanset transplantationsstatus . Omkring 20/34 (30,7 %), 04/15 (26,6 %) og 07/24 (29,1 %) af patienterne i henholdsvis IgG-, IgA- og LCM-undergrupperne gennemgik ASCT med højdosis melphalankonditionering i CR/VGPR.
 |
Tabel 1: Baselinekarakteristika for nydiagnosticerede multiple myelompatienter med hensyn til serumproteinsubtypning (n=104) Klik her for at se |
 |
Figur 1: Hyppighed af cytogenetiske abnormiteter hos myelompatienter Klik her for at se |
 |
Tabel 2: Prognostisk scoring og respons på kemoterapeutiske regimer hos nydiagnosticerede multiple myelompatienter på grundlag af serumproteinsubtypning Klik her for at se |
Inden for LCM-undergruppen var 13 (13/24 = 54.2%) og 11 (11/24 = 45,8%) var af henholdsvis lambda- og kappa-subtyperne. Endvidere var lambda-subtypen forbundet med højere medianbeta-2-mikroglobulinniveauer (P = 0,023) end kappa-subtypen. Men der var ingen signifikant forskel mellem kappa- og lambda-subtyperne med hensyn til anæmi, serum-LDH, hypercalcæmi, knoglemarvsplasmacelleprocent, nyresvigt, ISS-score eller kemosensitivitet.
LCM er den subtype af MM, der er karakteriseret ved produktion af kun lette kæder, og er kendt for at være hyppigt forbundet med anæmi, nyresvigt og dårligere prognose. Diagnosen bør stilles omgående hos patienter uden påviseligt M-protein ved serumproteinelektroforese for at undgå irreversible nyreskader. Bortezomib, en reversibel proteasomhæmmer, har vist betydelig aktivitet hos myelompatienter og kan uden risiko administreres til patienter med nyresvigt, selv til patienter under dialyse. I denne undersøgelse stemmer den samlede hyppighed af de tre undergrupper godt overens med den offentliggjorte litteratur, idet LCM udgør 23,1 % af alle NDMM-tilfælde og er mere almindeligt af lambda-subtypen. Vores observationer adskiller sig imidlertid markant fra Ríos-Tamayo et al., som fandt en statistisk signifikant korrelation mellem kun letkæde-subtypen og tilbøjelighed til nyresvigt, højere ISS-scorer, forhøjede LDH-niveauer, forhøjet SFLC-forhold og lavere median PFS. Desuden viste kun seks (6/104 = 5,8 %) af vores patienter tilstedeværelsen af extramedullære plasmacytomer (EMP) i modsætning til undersøgelsen af Zhang et al. hvor de observerede en meget højere (33,3 %) forekomst af EMP blandt deres LCM-undergruppe af patienter. Hvad angår LDH-niveauet i serum, stemmer vores fund godt overens med Chim et al., som viste en stærk sammenhæng mellem forhøjet LDH og ISS III, men ikke serumproteinisotype og Complete Response (CR)-rater på induktion. Vores observationer svarer til Sasaki et al., som også fandt en stærk sammenhæng mellem LCM og yngre alder, hypercalcæmi og ingen forskel med hensyn til serum-LDH-niveauer og knoglemarvsplasmacelleprocent, men i modsætning til vores resultater korrelerede deres LCM-patienter stærkt med anæmi, nyresvigt, højere beta-2 mikroglobulinniveauer og højere prætransplantations-CR-rater til induktion. Desuden konkluderede de også, at M-proteinisotype ikke påvirker PFS eller OS, hvilket svarer til vores undersøgelse. Kumar et al. viste, at PFS og det samlede respons på behandling hos post-ASCT-patienter ikke påvirkes af resultaterne af proteinsubtyping i lighed med vores undersøgelse.De største begrænsninger i den nuværende undersøgelse er den lille stikprøvestørrelse og kortere opfølgningsdata.
Det kan således konkluderes, at de indiske LCM-patienter har en markant anderledes klinisk-hæmatologisk profil i sammenligning med andre offentliggjorte undersøgelser. Desuden adskiller deres prognostiske resultater sig ikke væsentligt i forhold til patienter med andre proteinsubtyper, når de behandles med standardiserede bortezomib-baserede regimer i modsætning til observationer fra få andre offentliggjorte undersøgelser på verdensplan.
Finansiel støtte og sponsorering
Ingen.
Interessekonflikter
Der er ingen interessekonflikter.
|
|
 |
|
Ríos-Tamayo R, Sánchez MJ, Sánchez MJ, de Veas JL, Rodríguez T, José Manuel Puerta JM, Chang DL,et al. Multipel myelom med lette kæder: En enkelt institutionsserie. J Leuk 2015;3:184.
|
|
|
Zhang JJ, Sun WJ, Huang ZX, Chen SL, Zhong YP, Hu Y, et al. Light chain multiple myeloma, clinic features, responses to therapy and survival in a long-term study. World J Surg Oncol 2014;12:234.
|
|
|
Cong X, Sun X, Qian L, Han Z. Klinisk analyse af 43 patienter med let kæde multipel myelom. Chin J Clin Oncol 2004;1:215.
|
|
|
Khan R, Apewokin S, Grazziutti M, Yaccoby S, Epstein J, van Rhee F, et al. Nyreinsufficiens bevarer negative prognostiske konsekvenser på trods af forbedring af nyrefunktionen efter totalbehandling af nydiagnosticeret multipel myelom. Leukemia 2015;29;29:1195-201.
|
|
|
Patil V. Ten year data of multiple myeloma patients treated at a tertiary care centre in Western India. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2017;17;17:1-16, e1-160.
|
|
|
Pegu AK, Dutta A, Todi VK. Klinisk profil af multipel myelom i et tertiært behandlingscenter fra det nordøstlige Indien. J. Evol Med Dent Sci 2016;5:3382-5.
|
|
|
Kumar L, Boya RR, Pai R, Harish P, Mookerjee A, Sainath B, et al. Autologous stem cell transplantation for multiple myeloma: Langtidsresultater. Natl Med J India 2016;29:192-9.
|
|
|
Kumar L, Iqbal N, Mookerjee A, Verma RK, Sharma OD, Batra A, et al. Complete response after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Cancer Med 2014;3:939-46.
|
|
|
Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos MV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15;15:e538-48.
|
|
|
Kumar S, Paiva B, Anderson KC, Durie B, Landgren O, Moreau P, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17:e328-46.
|
|
|
Chim CS, Sim J, Tam S, Tse E, Lie AK, Kwong YL, et al. LDH er en negativ prognostisk faktor uafhængig af ISS hos transplantationsegnede myelompatienter, der modtager bortezomib-baserede induktionsregimer. Eur J Haematol 2015;94:330-5.
|
|
|
Sasaki K, Shah N, Bashir Q, Hosing CM, Popat UR, Nieto Y, et al. Outcome of patients with light chain multiple myeloma compared to IgG/IgA myeloma after autologous Stem cell transplant. Blood 2015;126:3194.
|