Hvis du har en ophobning af fedt i dine leverceller, kan det øge din risiko for at udvikle type 2-diabetes, uanset hvor meget fedt du har andre steder i kroppen. Hvad der forbinder fedtlever og diabetes er fortsat ukendt. Men et nyt studie fra Det Sundhedsvidenskabelige og Medicinske Fakultet ved Københavns Universitet viser, at glucagonresistens kan være forbindelsen mellem de to sygdomme.
Studiet, “Glucagon acutely regulates hepatic amino acid catabolism and the effect may be disturbed by steatosis,” er offentliggjort i Molecular Metabolism og ledet af Nicolai J. Wewer Albrechtsen, assisterende professor ved Novo Nordisk Center for Protein Research og residerende på afdelingen for klinisk biokemi, Rigshospitalet.
Sammenhængen mellem ikke-alkoholisk fedtleverlidelse (NAFLD) og type 2-diabetes er stærk. Op til 70 % af de overvægtige patienter med type 2-diabetes har NAFLD. Spektret af NAFLD spænder fra simpel steatose til ikke-alkoholisk steatohepatitis med varierende grader af fibrose og cirrose.
Glukagon er et hormon, der produceres af alfaceller i en del af bugspytkirtlen, der er kendt som Langerhans-øerne. Hos personer med diabetes kan glukagons tilstedeværelse hæve blodglukoseniveauet for højt. Årsagen hertil er enten, at der ikke er nok insulin til stede, eller, som det er tilfældet ved type 2-diabetes, at kroppen er mindre i stand til at reagere på insulin.
“Glucagon er velkendt for at regulere blodglukose, men kan være lige så vigtigt for aminosyremetabolismen. Plasmaniveauet af aminosyrer reguleres af glucagonafhængige mekanismer, mens aminosyrer stimulerer glucagonudskillelse fra alfaceller, hvilket fuldender den nyligt beskrevne lever-alfacelle-akse. Mekanismerne bag cyklussen og den mulige indvirkning af leversteatose er uklare,” bemærkede forskerne.
Forskerholdet vurderede aminosyreclearance in vivo hos mus, der blev behandlet med en glukagonreceptorantagonist (GRA), transgene mus med 95 % reduktion af alfaceller og mus med fedtleversygdom.
“Den reducerede glukagonfølsomhed betyder, at glukagonudskillelsen øges via et såkaldt feedbacksystem mellem leveren og bugspytkirtlen. Et forhøjet niveau af glukagon er uønsket, da det øger sukkerproduktionen i leveren og dermed skaber et højt blodsukkerniveau.”
Forskerne foretog også RNA-sekventering af lever fra glukagonreceptor knock-out-mus og mus med fedtleversygdom. “Endelig målte vi individuelle plasmaaminosyrer og glukagon i sunde kontroller og i to uafhængige kohorter af patienter med biopsiverificeret ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD),” bemærkede forskerne.
Forskerne observerede reduktion i aminosyreopklaring hos mus behandlet med GRA og mus, der mangler tab af alfaceller, sammen med reduceret produktion af urinstof. Indgivelse af glukagon ændrede sekretionen af metabolitter fra rottelever. Inden for få minutter observerede forskerne øget dannelse af urinstof i mus, i perfunderet rottelever og i primære humane hepatocytter.
Deres undersøgelse viser, at mangel på glucagon-signalering samt fedtlever-sygdom resulterer i nedsat aminosyremetabolisme. Glukagon spiller en rolle i minut-til-minut-reguleringen af aminosyreomsætningen og dannelsen af urinstof, som er nedsat ved fedtleversygdom.
“Vores undersøgelse peger på en ny biomarkør (glukagon-alanin-indekset), som kan være nyttig til at identificere personer med nedsat glukagonfølsomhed,” forklarer Marie Winther-Sørensen, der er ph.d.-studerende ved Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research og afdelingen for biomedicinsk videnskab. “Hvis vi kan opdage glukagonresistens ud fra en blodprøve, kan vi starte behandling tidligt og dermed forebygge udviklingen af type 2-diabetes.”