N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide Predicts Outcome After Hospital Discharge in Heart Failure Patients

Hjertesvigt (HF) er en invaliderende tilstand med høje omkostninger.1,2 En stor del af byrden ved HF er relateret til hospitalsbehandling. Prognosen efter udskrivelse fra hospitalet er dårlig med høje genindlæggelsesrater og mortalitet.3-5 Det har været almindelig praksis at udskrive patienter efter forbedring af symptomerne. Nogle undersøgelser har forsøgt at identificere patienter med højere risiko for død og/eller genindlæggelse, som kunne have gavn af en mere intensiv behandling.6

B-type natriuretisk peptid (BNP) er et hormon af overvejende ventrikulær oprindelse, der produceres og frigives som reaktion på stigninger i ventrikulær vægstress. BNP, den carboxyterminale del af præprohormonet, udskilles i det perifere blod i ækvimolære portioner i forhold til den aminoterminale del af præprohormonet (NT-proBNP).7 Den diagnostiske værdi af BNP og NT-proBNP er veletableret hos patienter med mistanke om HF.8-13 Da BNP- og NT-proBNP-niveauerne kan manipuleres af terapi, falder i tæt korrelation med faldende kiletryk og korrelerer med funktionel kapacitet, antog vi, at NT-proBNP-niveauerne kunne være nyttige til at vurdere respons på terapi og definere en sikker timing for udskrivelse.

Sigtet med denne undersøgelse var at evaluere værdien af NT-proBNP til at forudsige død eller genindlæggelse på hospitalet inden for 6 måneder efter udskrivelse hos patienter indlagt med dekompenseret HF.

Metoder

Vi undersøgte alle patienter, der blev indlagt mellem oktober 2002 og marts 2003 på vores intern medicinske afdeling på grund af dekompenseret HF. Dekompenseret HF blev defineret som eksacerbation af symptomer hos patienter med mindst 1 NYHA-klasseforværring. Diagnosen HF var baseret på European Society of Cardiology-kriterierne eller, hos patienter uden ekkokardiografisk vurdering, Framingham-kriterierne. Patienter med akutte koronarsyndromer blev udelukket.

Blodprøver blev indsamlet inden for 24 timer efter indlæggelsen og før udskrivelsen i EDTA-holdige rør. NT-proBNP blev målt med et kemiluminescent immunoassay-kit (Roche Diagnostics) på en Elecsys 2010-analysator (måleområde, 5 til 35 000 pg/mL. Intra-assay-variationskoefficienten er 0,9 % ved middelværdier på 474 pg/mL, 1,1 % ved middelværdier på 8005 pg/mL og 0,9 % ved middelværdier på 13 682 pg/mL. Normalintervallerne er <125 pg/mL for <75-årige og <450 pg/mL hos ældre personer. I analyser af ændringen i NT-proBNP under indlæggelsen blev patienterne inddelt i 3 grupper: (1) dem, hvis NT-proBNP-niveauer faldt med behandlingen (NT-proBNP faldt med mindst 30 % af basisniveauet; n=82), (2) dem uden signifikante ændringer på NT-proBNP-niveauet (NT-proBNP ændrede sig ikke med >30 % af basisniveauet; n=49), og (3) dem med stigende NT-proBNP-niveauer (NT-proBNP steg med mindst 30 % af basisniveauet; n=25).

Forekomsten af volumenoverbelastning blev evalueret ved indlæggelse og udskrivelse. Patienterne blev anset for at have volumenoverbelastning ved tilstedeværelse af pulmonale rales, venøs jugular distension eller perifert ødem.

Kreatinin og natrium blev målt ved indlæggelse og før udskrivelse. Biokemiske analyser blev foretaget på hospitalslaboratoriet med standardmetoder.

Patienterne modtog standardbehandling med diuretika (furosemid med eller uden spironolacton), ACE-hæmmere og β-blokkere i henhold til behandlende læger. Lægerne var blindet for NT-proBNP-niveauerne.

Patienterne blev fulgt op i 6 måneder. Det primære endepunkt var død eller genindlæggelse. Dødelighed af alle årsager blev foruddefineret som et sekundært endepunkt. Overvågningen blev foretaget ved telefonisk kontakt med patienter eller pårørende af en investigator, der var blindet for NT-proBNP-niveauerne. Forekomsten og årsagen til genindlæggelser eller dødsfald blev bekræftet ved at konsultere kliniske journaler og dødsattester.

Statistisk analyse

Vi analyserede data ved hjælp af SPSS. Ændringer i kontinuerlige variabler blev sammenlignet ved hjælp af Wilcoxon-testen. χ2-testen blev anvendt til at sammenligne proportioner mellem de 3 grupper defineret ved responsmønsteret for det natriuretiske peptidsystem. Forskelle i kontinuerlige variabler mellem disse 3 grupper af patienter blev testet ved hjælp af ANOVA. Overlevelseskurverne blev estimeret efter Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet ved hjælp af log-rank-testen. Sammenhængen mellem uafhængige variabler og tid til udfaldet blev vurderet ved hjælp af Cox-regression og er udtrykt som hazard ratio (HR) og 95 % CI. Medmindre andet er angivet, præsenteres resultaterne som gennemsnit ± SD for numeriske variabler og som antal (procent) for kategoriske variabler. Der blev anvendt et signifikansniveau på 5 %.

Den lokale etiske komité godkendte undersøgelsen. Patienterne gav informeret samtykke.

Resultater

I løbet af undersøgelsesperioden blev 182 patienter indlagt på hospitalet på grund af dekompenseret HF. Af disse døde 26 (14,3 %) på hospitalet. Resultaterne vedrører de resterende 156 patienter. Blandt disse blev 129 diagnosticeret i henhold til European Society of Cardiology-kriterierne, og 27 opfyldte Framingham-kriterierne for HF-diagnose. I tabel 1 beskrives patienternes baselinekarakteristika. NT-proBNP-plasmaniveauerne faldt signifikant under indlæggelsen (P<0,001). Tabel 2 viser sammenhængen mellem patienternes karakteristika og behandlingsvariabler og mønstrene for NT-proBNP-variation.

I løbet af den 6 måneders opfølgningsperiode døde 28 patienter (17,9 %), alle undtagen 1 af kardiovaskulære årsager. Otteoghalvtreds patienter (37,2 %) blev genindlagt i denne periode, og i 43 af disse skyldtes genindlæggelsen dekompenseret HF. Det kombinerede endepunkt med død eller genindlæggelse blev observeret hos 67 patienter (42,9 %). Tiden til den første hændelse blev anvendt som den afhængige variabel i overlevelsesanalysen.

Univariate Cox-regressionsanalyse til identifikation af prædiktorer for uønskede hændelser efter udskrivning fra indeksindlæggelse er vist i tabel 3. Andelen af patienter, hvis NT-proBNP-niveau faldt, var højere blandt patienter, der blev udskrevet i NYHA-klasse I eller II end blandt patienter i klasse III eller IV; på samme måde var denne andel større blandt patienter, der blev udskrevet uden tegn på volumenoverbelastning, selv om disse associationer ikke nåede statistisk signifikans. Blandt patienter, der blev udskrevet i NYHA-klasse I eller II, var der stadig en stærk og signifikant sammenhæng mellem mønsteret af ændring i NT-proBNP og tiden til genindlæggelse eller død (HR, 1,93; 95 % CI, 1,00 til 3,71 for ændring <30 %; HR, 6,96, 95 % CI, 3,44 til 14,1 for stigning ≥30 % sammenlignet med dem med faldende NT-proBNP med mindst 30 %). Blandt de 64 patienter, der blev udskrevet uden volumenoverbelastning, blev der observeret en positiv sammenhæng mellem ændring i NT-proBNP og udfaldet (HR, 2,66; 95 % CI, 0,77 til 9,18 for ændring <30 %; HR, 16,04; 95 % CI, 9,49 til 52,02 for stigning ≥30 % sammenlignet med dem med faldende NT-proBNP med mindst 30 %).

Niveauerne af NT-proBNP i plasma blev målt hos 25 af de 58 patienter, der blev genindlagt i løbet af opfølgningen. NT-proBNP ved genindlæggelse hos disse patienter var signifikant højere end NT-proBNP ved udskrivelsen fra indeksindlæggelsen (19 409,6±34 030,6 versus 13 004,7±32 789,7 pg/mL; P<0,001). På den anden side var NT-proBNP ved slutningen af opfølgningen hos 27 af de 89 patienter uden hændelser signifikant lavere end udskrivningsværdierne (2720,7±384,3 versus 4643,0±3819,2 pg/mL; P=0,001).

25 patienter havde ≥2 hospitalsindlæggelser i løbet af opfølgningen. Udskrivnings-NT-proBNP-niveauerne hos disse patienter var højere end hos patienter med kun 1 hospitalsindlæggelse i løbet af opfølgningen (27 477,3±44 617,2 versus 11 432,7±11 847,9 pg/mL; P=0,05).

Når indlæggelses- og udskrivnings-NT-proBNP-niveauerne blev dikotomiseret i henhold til medianen, var kun udskrivningsniveauet signifikant forbundet med tiden til en uønsket hændelse (Figur 1). Variationen i NT-proBNP-niveauerne, udtrykt ved ændringen i niveauerne under indlæggelsen, var den stærkeste prædiktor for død eller genindlæggelse. Figur 2 viser Kaplan-Meier-kumulative kumulative overlevelseskurve uden hospitalsindlæggelse i henhold til ændringen i NT-proBNP.

Tabel 4 viser den endelige multivariate Cox-regressionsmodel udført ved en trinvis metode med udgangspunkt i alle variabler, der i den univariate analyse var signifikant forbundet med en højere risiko for at dø eller blive genindlagt.

Når død som det eneste endepunkt blev analyseret, var resultaterne meget ens, bortset fra at alder og atrieflimren var signifikante prædiktorer for død i univariat analyse. Den multivariate model til forklaring af død er vist i tabel 4.

Diskussion

Disse resultater tyder stærkt på, at variationer i NT-proBNP-niveauer under indlæggelse og NT-proBNP-niveauer før udskrivelse er prædiktorer for genindlæggelse på hospitalet og død inden for 6 måneder efter udskrivelsen af indlagte HF-patienter. Således er måling af NT-proBNP potentielt nyttig til at hjælpe klinikere med at træffe beslutningen om at udskrive HF-patienter.

Den beslutning om at udskrive patienter med dekompenseret HF bestemmes af opnåelse af terapeutisk justering og hovedsageligt af subjektiv evaluering (symptomer) og tegn. Dette resulterer i genindlæggelsesrater på mellem 20 % og 50 % efter 6 måneder.1-3,6 Der er behov for en tilgang til at reducere denne høje rate af genindlæggelser og de dermed forbundne omkostninger.

Den prognostiske værdi af BNP og NT-proBNP ved HF og ved akutte koronarsyndromer er veletableret.10,14-17 Vi og andre har rapporteret, at høje BNP-niveauer er relateret til 1- og 6-måneders genindlæggelse og dødelighed hos patienter med dekompenseret HF.18-20 I disse undersøgelser var BNP-niveauer før udskrivelsen og retningen af BNP-ændringer stærkt forbundet med resultaterne. I vores undersøgelse var prognosen for patienter med et meningsfuldt fald i NT-proBNP-niveauet (>30 % af basisværdien) signifikant bedre end for patienter uden signifikant ændring eller stigning i NT-proBNP-niveauet, hvilket tyder på, at disse patienter virkelig forbedrede sig under indlæggelsen. Identifikation af patienter med vellykket hospitalsbehandling (lavrisikopatienter) kan være ophav til udvikling af regler for strategier for udskrivning fra hospitalet. I denne sammenhæng er det særligt relevant, at variationen i NT-proBNP-niveauer tilføjede prognostisk information til det kliniske subjektive indtryk af forbedring, som det fremgår af den positive sammenhæng mellem ændringsmønsteret i NT-proBNP og tiden til genindlæggelse eller død blandt patienter, der blev udskrevet i lav NYHA-klasse og uden tegn på volumenoverbelastning.

Patienter, der påviste en ≥30% stigning i NT-proBNP-niveauet i løbet af deres indlæggelse, havde den mest ugunstige prognose. Faktisk er disse patienter blevet behandlet mindre aggressivt. Betydeligt færre fik ACE-hæmmere og spironolacton ved udskrivelsen. Dette faktum afspejler sandsynligvis, at denne alvorligt syge undergruppe ikke var i stand til at tolerere indførelsen af disse medikamenter. Multivariat analyse viste imidlertid, at manglende evne til at tolerere ACE-hæmmere eller spironolacton ikke havde nogen uafhængig prognostisk værdi, sandsynligvis på grund af den lille størrelse af denne undergruppe.

Disse resultater giver bevis for, at ændringer i neurohumoral aktivering er forbundet med proportionelle ændringer i mortalitet og morbiditet. I vores stikprøve havde patienter med en deaktivering af det natriuretiske system et bedre resultat end de patienter, der opretholdt aktiveringen af systemet. Vores data tyder på, at NT-proBNP kan være en rettesnor for behandlingens effektivitet, fordi neurohormonale niveauer stiger med udviklingen af HF og er korreleret med forekomsten af negative resultater. Mekanismen for vedvarende aktivering af det natriuretiske peptidsystem er ikke blevet behandlet i vores undersøgelse. Tidligere data tyder imidlertid på, at der ved svær HF er en dæmpning af det natriuretiske respons på endogene og eksogene natriuretiske peptider10 . Hvorvidt interventioner, der har til formål at forbedre effektiviteten af det natriuretiske system, ville være effektive og ændre prognosen, bør undersøges.

Nytteværdien af serielle evalueringer af BNP er tidligere blevet evalueret hos ambulante HF-patienter.21,22 Måling af BNP med 4 måneders mellemrum i Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) gav yderligere prognostiske oplysninger. Patienter med en stigning i BNP-niveauet >30 % havde en næsten dobbelt så høj dødelighed. Patienter med >45% fald i BNP-niveauet havde en signifikant lavere dødelighed end patienter med en stigning i BNP på >30%. Vi har tidligere fundet, at patienter med høje baseline- og stigende BNP-niveauer i løbet af en 8-12 måneders periode havde et ildevarslende resultat, mens patienter med lave baseline-BNP-niveauer, der faldt i løbet af opfølgningen, havde et fremragende resultat med en 3-års mortalitet på <10%. Vores resultater udvider disse data fra ambulante patienter til at omfatte hospitalsindlagte HF-patienter.

Det var ikke formålet med vores undersøgelse at evaluere effekten af behandling i NT-proBNP. Tidligere rapporter har vist, at BNP-niveauerne kan manipuleres af terapi og falder i tæt sammenhæng med faldet i kiletryk hos patienter med svær HF under invasiv hæmodynamisk overvågning.23-26 Hos ambulante patienter er der nu en betydelig mængde dokumentation, der viser, at ACE-hæmmere, angiotensin II-receptor 1-antagonister og spironolacton sænker BNP-niveauerne.21,23-26 Faldet i BNP som reaktion på β-blokkere observeres efter 6 til 12 måneders behandling.27 En pilotundersøgelse rapporterede, at HF-behandling styret til at sænke NT-proBNP-niveauerne er forbundet med forbedret prognose sammenlignet med behandling i henhold til klinisk status.28 Det er imidlertid uklart, om alle patienter med svær HF nødvendigvis reagerer på behandling med faldende BNP.

Vores undersøgelse er en enkeltcenterstudie, og dens reproduktion i andre centre eller ved multicenterundersøgelser ville tale for dens gyldighed. Disse resultater er imidlertid i overensstemmelse med tidligere observationer.18-20 Desuden er observationer fra enkelte centre senere blevet valideret i multicenterundersøgelser inden for forskellige emner som f.eks. differentialdiagnostik af patienter med akut dyspnø i forskellige emner.12,29 Vores stikprøve omfattede meget gamle patienter, >50% kvinder og ≈20% med bevaret systolisk funktion, hvilket repræsenterede en real-world hospitalsindlagt HF-population.

Det er kendt, at BNP-niveauer hurtigt kan falde under behandling med op til 50% mellem besøg hos ambulante patienter.30 Patienter med klinisk forbedring i løbet af en opfølgning på 6 til 12 måneder har et fald på 45% i BNP-niveauet.31 Vi definerede arbitrært 30 % variation af NT-proBNP-niveauerne som tærskel for meningsfuld variation, fordi længden af hospitalsopholdet var meget kortere end tiden mellem ambulante besøg, og fordi den biologiske variabilitet er lavere i NT-proBNP-bestemmelse end i BNP.32 Desuden havde patienter med den dårligste prognose i en tidligere lille undersøgelse et fald på 15 % i NT-proBNP-niveauet, mens patienter, der ikke fik det ugunstige udfald, havde et fald >30 %.33 Da der var tale om en enkeltcenterundersøgelse, kan vores cutoff ikke ekstrapoleres, og der er behov for flere undersøgelser for at identificere den bedste cutoff og de procentvise variationer, der kan ekstrapoleres til enhver gruppe af indlagte HF-patienter.

Vores resultater er i overensstemmelse med vores hypotese og tyder på en anden mulig anvendelse af NT-proBNP, som er en billig, potentielt bredt tilgængelig markør for neurohumoral aktivering ved HF. Objektive data, som NT-proBNP giver, kan være nyttige til at reducere den nuværende vilkårlighed i udskrivningsbeslutningen og til udvælgelse af patienter, der har brug for en mere intensiv intervention.

Fodnoter