Nefazodonhydrochlorid er et phenylpiperazin-antidepressivt middel med en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra virkningsmekanismen for andre lægemidler, der er til rådighed på nuværende tidspunkt. Det blokerer potent og selektivt postsynaptiske serotonin (5-hydroxytryptamin; 5-HT) 5-HT2A-receptorer og hæmmer moderat serotonin- og noradrenalin (noradrenalin) genoptagelse. I kortvarige kliniske forsøg af 6 eller 8 ugers varighed gav nefazodon kliniske forbedringer, der var signifikant større end med placebo og svarende til dem, der blev opnået med imipramin og de selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er) fluoxetin, paroxetin og sertralin. Den optimale terapeutiske dosis af nefazodon synes at ligge mellem 300 og 600 mg/dag. Begrænsede langtidsdata tyder på, at nefazodon er effektivt til at forebygge tilbagefald af depression hos patienter, der er behandlet i op til 1 år. Analyser af de sammenlagte resultater af kliniske forsøg viser, at nefazodon og imipramin giver lignende og signifikante forbedringer på angst- og agitationsrelaterede vurderingsskalaer sammenlignet med placebo hos patienter med svær depression. Korttidstolerabilitetsdata viser, at nefazodon har en lavere forekomst af negative anticholinergiske, antihistaminerge og adrenerge virkninger end imipramin. Sammenlignet med SSRI’er forårsager nefazodon færre aktiverende symptomer, negative gastrointestinale virkninger (kvalme, diarré, anoreksi) og negative virkninger på den seksuelle funktion, men er forbundet med mere svimmelhed, mundtørhed, forstoppelse, synsforstyrrelser og forvirring. De foreliggende data tyder også på, at nefazodon ikke er forbundet med unormal vægtøgning, kramper, priapisme eller væsentlige søvnforstyrrelser og synes at være relativt sikkert ved overdosering. Nefazodon hæmmer cytokrom P450 3A4 isoenzymet og har derfor potentiale til at interagere med en række lægemidler. Yderligere langtidsundersøgelser og sammenlignende undersøgelser vil give en mere præcis vurdering af nefazodonets relative plads i behandlingen af svær depression. Ikke desto mindre tyder de foreliggende data på, at nefazodon er et værdifuldt behandlingsalternativ til tricykliske antidepressiva og SSRI’er hos patienter med svær depression.