Neupro

Bivirkninger

Følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i afsnittet ADVARSEL OG FORSVARSLER i etiketteringen.

• Sulfitoverfølsomhed
• Faldt i søvn under aktiviteter i dagligdagen og somnolens
• Hallucinationer / andre psykiatriske lidelser
• Symptomatisk hypotension
• Synkope
• Impulskontrol / tvangsmæssig adfærd
• Hævelse af blodtryk og hjertefrekvens
• Vægtøgning og væskeophobning
• Dyskinesi
• Reaktioner på applikationsstedet
• Melanom
• Augmentering og rebound ved RLS
• Varmeapplikation
• Varmeapplikation
• Afbrydelse-Emergent-Hyperpyrexi og konfusion
• Fibrotiske komplikationer

Erfaring med kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige betingelser, kan forekomsten af bivirkninger (antal unikke patienter, der oplever en bivirkning i forbindelse med behandlingen / det samlede antal behandlede patienter), der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte sammenlignes med forekomsten af bivirkninger i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke forekomsten af bivirkninger, der er observeret i praksis.

Incidens af bivirkninger i kontrollerede kliniske undersøgelser af Parkinsons sygdom i tidligt stadie

Sikkerheden af Neupro blev evalueret hos i alt 649 patienter med Parkinsons sygdom i tidligt stadie, som deltog i tre dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser med en varighed på 3 til 9 måneder.Der blev indsamlet yderligere sikkerhedsoplysninger i korttidsundersøgelser og to open-label forlængelsesundersøgelser hos patienter med Parkinsons sygdom i tidligt stadie.

Incidensen af bivirkninger i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, fast doseret forsøg er vist i tabel 1.Incidenserne for den ikke-rekommanderede dosis på 8 mg/24 timer er også vist.

I den dobbeltblindede, placebokontrollerede, dosis-responsundersøgelse hos patienter med Parkinsons sygdom i tidligt stadie var de hyppigst observerede bivirkninger (> 5 % større end placebo) for den højeste anbefalede dosis af Neupro (6 mg/24 timer) kvalme, opkastning, somnolens, applikationsreaktioner, svimmelhed, anoreksi, hyperhidrosis og søvnløshed.

I dette forsøg afbrød 12 % af de patienter, der blev behandlet med den højeste, anbefalede dosis Neupro (6 mg/24 timer), behandlingen på grund af bivirkninger, sammenlignet med 6 % af de patienter, der fik placebo.

Tabel 1 : Incidens af behandlingsfremkaldte bivirkninger i placebokontrollerede, forsøg med patienter med Parkinsons sygdom i tidligt stadie (dosis-respons-undersøgelse), hvor incidensen var ≥ 2 % i 6 mg/24 timersNeupro-gruppen og større end incidensen i placebo-Behandlede patienter

>

Bivirkninger	Placebo N=64 %	Neupro-dosis
		2 mg/24 timer N=67 %	4 mg/24 timer N=64 %	6 mg/24h N=65 %	8 mg/24h N=70 %
Øre- og labyrintlidelser
Tinnitus	0	0	0	2	3	3	0
Mastrointestinale lidelser
Kvalme*	13	34	38	48	41
Opkastning*	3	10	16	20	11
Anorexia	0	0	2	8	4
Dyspepsi	0	2	2	3	0
Allmene lidelser og tilstande på indgiftsstedet
Anvendelse og reaktioner på instilleringsstedet	19	24	21	34	46
	Træthed	3	8	18	18	6	13
Ødem perifert*	2	2	3	3	3	4
Infektioner og infestationer
Infektion i de øvre luftveje	0	3	5	2	0
Bihulebetændelse	0	2	0	2	1
Skader, forgiftning og proceduremæssige komplikationer
Kontusion*		0	2	0	2	4	4
Undersøgelser
Hvide blodlegemer urin positiv	2	3	3	3	3	1
Elektrokardiogram T-bølge unormalt	0	0	2	3	3	0
Vægt nedsat*	0	0	0	0	2	3
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Anoreksi	0	2	2	6	1
Nedsat appetit*	0	0	0	0	3	3
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Muskelspasmer*		2	3	2	3	4	4
Sygdomme i nervesystemet
Svimmelhed	11	21	14	22	20
Svimmelhed postural	0	2	2	2	2	1
Somnolens*	3	12	14	19	20
Lethargi	0	2	2	2	1
	Balanceforstyrrelse	0	0	0	2	3	0
Psykiatriske lidelser
	Søvnløshed	6	5	10	10	11	7
	Tidlig morgenopvågning*	0	0	0	2	3
Abnorme drømme*		0	2	5	3	7
Depression	0	5	3	2	0
Sygdomme i forplantningssystemet og brystet
Erektil dysfunktion*	0	0	0	0	2	3
Respiratorisk, thorax- og mediastinale lidelser
Pharyngolaryngeale smerter	0	2	2	2	2	0
Hikke*	0	2	2	2	2	3
Sygdomme i hud og underhuden
Hyperhidrosis	3	3	3	11	3
Erytem*	3	3	3	6	5	6
Udslæt pruritisk*	0	0	0	2	3
*Dose-relateret HLT=high level term; MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities;PT=preferred term; SOC=system organ class; TEAEs=treatment-emergent adverseevents

Indkomsten af visse bivirkninger ved Neupo-behandling var markant forøget sammenlignet med placebebehandling (i.e., Neupro % – placebo % = ≥5 %) i enten titrerings- eller vedligeholdelsesfasen i dosis-responsforsøget. I titreringsfasen blev der observeret en øget forekomst (i faldende rækkefølge af % behandlingsforskel) af kvalme, somnolens, opkastning, reaktioner på applikationsstedet (ASR), svimmelhed, øget svedtendens, anoreksi og unormalt syn. I vedligeholdelsesfasen blev der observeret en øget forekomst af kvalme og ASR’er.Nogle bivirkninger, der udviklede sig i titreringsfasen, varede ved ( ≥7 dage) i vedligeholdelsesfasen. Disse “vedvarende” bivirkninger omfattedeASRs, anoreksi, somnolens, kvalme og unormalt syn.

Incidens af bivirkninger i kontrollerede kliniske undersøgelser af Parkinsons sygdom i fremskreden fase

Sikkerhedsvurderingen af Neuprovar baseret på i alt 672 Neupro-behandlede forsøgspersoner med Parkinsons sygdom i fremskreden fase, som deltog i 3 dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser (2 forsøg med fast dosis og et forsøg med fleksibel dosis) med varigheder på 3til 7 måneder. Patienterne fik samtidig levodopa i disse undersøgelser.Yderligere sikkerhedsoplysninger blev indsamlet i tidligere korttidsundersøgelser og2 åbne forlængelsesundersøgelser hos forsøgspersoner med Parkinsons sygdom i fremskredent stadie.

Incidensen af bivirkninger i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med fast dosering er vist i tabel 2. Incidenserne for den ikke-rekommanderede 12 mg/24 timedosis er også vist.

I det dosis-respons, placebokontrollerede forsøg med Parkinsons sygdom i fremskredent stadie var de mest almindelige bivirkninger (> 5 % større end placebo) for den højeste anbefalede dosis af Neupro (8 mg) reaktioner på applikationsstedet, kvalme, somnolens og hovedpine.

I dette forsøg afbrød ca. 15 % af de patienter, der blev behandlet med den højeste, anbefalede Neupro-dosis (8 mg/24 timer)behandlingen på grund af bivirkninger, sammenlignet med 9 % af patienterne, der fik placebo.

Tabel 2: Incidens af behandlingsfremkaldte bivirkninger i placebokontrollerede, forsøg med patienter med Parkinsons sygdom i fremskreden fase (dosis-respons-undersøgelse), hvor incidensen var ≥ 2 % i 8 mg/24 timers Neupro-gruppen og større end incidensen i placebo-Behandlede Patienter

Bivirkning	Placebo N=120 %	Neupro dosis
		8 mg/24h N=118 %	12 mg/24h N=111 %
Gastrointestinale lidelser
Nausea	19	28	22
Opkastning	6	10	8
Konstipation	6	9	5	5
Diarré	5	7	5
Allmene lidelser og betingelser på indgiftsstedet
Reaktioner på applikations- og indstillingsstedet a *	13	36	46
Ødem perifert*		1	9	14
Astheni	3	4	3
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Smerter i bevægeapparatet	1	1	2	2
Arthralgi	7	11	11	8
Sygdomme i nervesystemet
Somnolens	28	32	32	32
Dyskhed	15	23	14
Dyskinesi*	7	14	14	17
hovedpine	8	10	8
Paraæstesier/Dysæstesier*	3	5	6
	Tremor	3	4	3
Psykiatriske lidelser
Forstyrrelser i igangsættelse og opretholdelse af søvn a *		6	9	14
Hallucinationer *	3	7	14
Nightmare*	2	2	3	5
Respiratorisk, thorax- og mediastinale lidelser
Hoste	1	3	3
Nasal congestion	0	3	3	3
Næsebetændelse	0	3	2
Hud- og underhudssygdomme
Hyperhidrosis	0	3	1
Erythema	1	3	2
Karsygdomme
Hypertension*	0	3	5
*Dosering-relateret HLT=high level term; MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities;PT=preferred term; SOC=system organ class; TEAEs=treatment-emergent adverseevents a Følgende udvalgte HLT’er blev overvejet og medtaget, hvis de var relevante: Reaktioner på applikations- og instillationsstedet, astheniske tilstande og forstyrrelser i indledning og opretholdelse af søvn

Forekomsten af visse bivirkninger ved Neupo-behandling var markant forøget sammenlignet med placebebehandling (i.e., Neupro % – placebo % = ≥ 5 %) i enten titreringsfasen eller vedligeholdelsesfasen i dosis-responsforsøget. I titreringsfasen blev der observeret en øget forekomst (i faldende rækkefølge af % behandlingsforskel) af kvalme, hallucinationer, forstoppelse, dyskinesi og svimmelhed, og i vedligeholdelsesfasen blev der observeret en øget forekomst af ASR, perifere ødemer og dyskinesi. Nogle bivirkninger, der udviklede sig ititreringsfasen, varede ved ( ≥ 7 dage) ind i vedligeholdelsesfasen. En bemærkelsesværdig “vedvarende” bivirkning var ASRs.

Incidens af bivirkninger i kontrollerede kliniske undersøgelser af Restless Legs Syndrome

Sikkerhedsvurderingen afrotigotin var baseret på i alt 745 Neupro-behandlede forsøgspersoner med RLS, som deltog i 2 dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser med vedligeholdelsesvarigheder på 6 måneder. Yderligere sikkerhedsoplysninger blev indsamlet i tidligere korttidsundersøgelser og 3 åbne forlængelsesundersøgelser hos forsøgspersoner med RLS.

Incidensen af bivirkninger i to randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg med fast dosering er vist i tabel 3.

I de to randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg med fast dosis til behandling af RLS var de mest almindelige bivirkninger (> 5 % større end placebo) ved den højeste anbefalede dosis af Neupro (3 mg) reaktioner på applikationsstedet, kvalme, somnolens og hovedpine.

I de to dosis-respons, placebokontrollerede forsøg afbrød 24 % af de Neupro-behandlede patienter, der blev behandlet med den højeste anbefalede dosis (3 mg), behandlingen på grund af bivirkninger, sammenlignet med 3 % af de patienter, der fik placebo.

Tabel 3 : Forekomst af behandlingsudløste bivirkninger i placebokontrollerede, forsøg med patienter med Restless Legs Syndrome (nordamerikanske og udenlandske multinationale undersøgelser)hvor incidensen var ≥ 2 % i 2 mg eller 3 mg/24 timers Neupro-grupperne og større end incidensen i placebo-Behandlede patienter

>

Bivirkning	Placebo N=217	Neupro Dosis
		0.5 mg/24h N=99 %	1 mg/24h N=215 %	2 mg/24h N=211 %	3 mg/24h N=220 %
Øre- og labyrintlidelser
Vertigo	1	0	4	3	1
Sygdomme i mave-tarmkanalen
	Nausea	10	18	15	23	21
Mundtørhed*	4	3	3	3	7
Konstipation	3	6	3	2	2	5
Vækst*	1	2	2	2	4	4	4
Dyspepsi*	1	2	1	2	3
Almene lidelser og forhold på indgiftsstedet
Reaktioner på applikations- og instilleringsstedet a *	4	23	27	38	43
Astheniske tilstande a *	8	11	7	14	12
Infektioner og infestationer
Nasopharyngitis	7	5	10	7	8
Sinusitis*	1	2	1	2	2	3
Undersøgelser
Ferritin i serum nedsat*	1	2	1	1	2
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Muskelsvind	1	3	1	4	1	1
Sygdomme i nervesystemet
Sygdomme i nervesystemet
Hovedpine	11	21	15	18	16
Somnolens*	4	4	8	5	8	10
Svimmelhed	6	7	5	9	6
Psykiatriske lidelser
Forstyrrelser i igangsættelse og/eller opretholdelse af søvn a *	3	2	4	3	10
Søvn forstyrrelse*	1	0	2	3	3	3
	Ansædvanlig drømme*	0	2	1	2	3
	Søvn angreb*	0	0	0	1	0	2
Hud og underhudssygdomme
Pruritus	3	9	4	3	7
Hyperhidrosis*	2	1	3	5	3
Erythema*	1	1	1	1	0	2
Vaskulære lidelser
Hypertension*	0	3	1	1	1	4
Hot flush	1	4	1	3	0
*Dosis-relateret HLT=high level term; MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities;PT=præfereret term; SOC=systemorganklasse a Følgende udvalgte HLT’er blev overvejet og medtaget, hvis de var relevante: reaktioner på applikations- og instillationsstedet, astheniske tilstande(i.e., astheni, utilpashed, træthed) og forstyrrelser i indledning og opretholdelse af søvn.

Forekomsten af visse bivirkninger ved Neupo-behandling var markant forøget sammenlignet med placebobehandling (dvs. Neupro % – placebo % = ≥5 %) i enten titrerings- eller vedligeholdelsesfasen i Dose-Response-forsøget. I titreringsfasen blev der observeret en øget forekomst (i faldende rækkefølge af % behandlingsforskel) af ASR’er og forstyrrelser ved igangsættelse og/eller opretholdelse af søvn.I vedligeholdelsesfasen blev der observeret en øget forekomst af ASR’er.Nogle bivirkninger, der udviklede sig i titreringsfasen, varede ved (>7 dage) i vedligeholdelsesfasen. Disse “vedvarende” bivirkninger varASR’er, kvalme og forstyrrelser ved igangsættelse og/eller opretholdelse af søvn.

Laboratorieændringer

Nogle kliniske laboratorieanalyter var unormale for patienter, der blev behandlet med den højeste anbefalede Neupro-dosis i dosis-responsforsøgene for patienter med Parkinsons sygdom i tidligt og fremskredent stadie og medRLS.

Der var en behandlingsforskel (Neupro % – placebo %) på 6 % for nedsat hæmoglobin (under det normale referenceområde) og på 3 % for nedsat hæmatokrit (under det normale referenceområde) hos patienter med Parkinsons sygdom i det tidlige stadie. Der var en behandlingsforskel på 4 % for nedsat hæmoglobin (under det normale referenceområde) og på 3 % for nedsat hæmatokrit (under det normale referenceområde) hos patienter med Parkinsons sygdom i fremskredent stadie. Der var en behandlingsforskel på 3 % for nedsat hæmoglobin (under det normale referenceområde) hos patienter med RLS.Der var også en behandlingsforskel på 2 % for markant nedsat hæmoglobin og hæmatokrit hos patienter med Parkinsons sygdom i fremskreden fase og på 1 % for markant nedsat hæmatokrit hos patienter med RLS.

Der var en behandlingsforskel på 9 % for forhøjet serumBUN (over det normale referenceområde) hos patienter med Parkinsons sygdom i tidligt stadie. Der var en behandlingsforskel på 1 % for markant forhøjet serumBUN hos patienter med Parkinsons sygdom i fremskreden fase.

Der var en behandlingsforskel på 9 % for nedsat serumglukose (under det normale referenceområde) hos patienter med Parkinsons sygdom i den tidlige fase og på 3 % hos patienter med Parkinsons sygdom i den fremskredne fase. Der var en behandlingsforskel på 1 % for markant nedsat serumglukose hos patienter med Parkinsons sygdom i fremskredent stadie.

Læs hele FDA’s indlægsseddel for Neupro (Rotigotin Transdermal System)