INDLEDNING
Hjertesvigt er en almindelig årsag til hospitalsindlæggelse og død i den udviklede verden. En forbedring af diagnosen og plejen af patienter med dette syndrom kan have stor betydning for den dermed forbundne dødelighed og sundhedsomkostningerne. På denne baggrund kan det være meget nyttigt at kende plasmakoncentrationerne af visse natriuretiske peptider i forbindelse med diagnosticering af hjertesvigt.1
Hjertets endokrine funktion blev bekræftet for over 20 år siden med opdagelsen af atrial natriuretisk peptid (ANP). Dette førte til sidst til beskrivelsen af en familie af peptider, der er involveret i den kardiovaskulære homøostase (den natriuretiske peptidfamilie), hvis medlemmer har samme struktur, men forskellig genetisk oprindelse. Disse peptider fremmer natriurese og diurese, virker vasodilaterende og har antimitogene virkninger på kardiovaskulære væv.2 To medlemmer af denne familie, ANP og brain natriuretic peptide (BNP), udskilles af hjertet primært som reaktion på strækning af myokardiet som følge af volumenoverbelastning eller som reaktion på hypertrofi.3 De endokrinologisk aktive C-terminale peptider – ANP og BNP – og deres N-terminale prohormonfragmenter kan findes i plasma.
Natriuretiske peptider er også nyttige som uafhængige markører i risikostratificering. Der er registreret forhøjede blodniveauer af disse peptider ved kongestiv hjertesygdom og akut myokardieinfarkt (AMI), hvilket tyder på, at de spiller en rolle i patofysiologien ved disse tilstande.4-6
Højt blodtryk påvirker mere end halvdelen af ældre mennesker, og prævalensen fortsætter med at stige med alderen.7
Højt blodtryk er forbundet med en øget risiko for at udvikle kongestiv hjertesygdom, og patienter med hypertrofi af venstre hjertekammer eller kronisk hjertesvigt har en langt større risiko for at dø.8 Højt blodtryk øger også risikoen for at få en cerebrovaskulær ulykke, koronararteriesygdom, terminal nyresygdom og død.7 De fleste mennesker ved, at det er vigtigt at overvåge deres blodtryk, men kun få gør det. Morbiditeten og dødeligheden i forbindelse med problemet er derfor fortsat høj. Anbefalingerne i den syvende rapport fra Joint National Committee for the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure og anbefalingerne fra WHO-International Society of Hypertension9 indeholder de nyeste retningslinjer til familielæger om kontrol med forhøjet blodtryk samt oplysninger om forebyggelse, påvisning, vurdering og behandling af forhøjet blodtryk. Der gives lignende oplysninger om den tilknyttede sygelighed.
Forhøjede plasmakoncentrationer af N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP) er forbundet med øget vægstress, og højt blodtryk er en almindelig årsag til sidstnævnte i venstre ventrikel (LV).10 I nærværende undersøgelse undersøges plasmakoncentrationer af NT-proBNP hos patienter med og uden en diagnose af hjertesvigt i et forsøg på at vurdere indflydelsen af højt blodtryk. Undersøgelsespopulationen blev udvalgt blandt patienter med dyspnø, da der er stor sandsynlighed for, at de lider af hjertesvigt, for at evaluere brugen af NT-proBNP til diagnosticering af dette syndrom i den generelle befolkning.
PATIENTER OG METODER
Den undersøgte population
Patienterne blev rekrutteret fra PANES11 -undersøgelsens database (Prevalencia de Angina de Pecho en España- The Prevalence of Angina in Spain study). De udvalgte – alle med dyspnø – kom fra Valencia-området (det østlige Spanien: provinserne Castellón, Valencia og Alicante). I alt 999 patienter i databasen boede i denne region, hvoraf 432 erklærede at lide af en vis grad af dyspnø (efter at have fået en detaljeret mundtlig forklaring af symptomerne). Alle 432 patienter blev oprindeligt henvist til deres respektive hospitaler (i alt 10 var involveret i undersøgelsen), og 215 af disse patienter indvilligede i at deltage i undersøgelsen. Alle gennemgik en blodprøvetagning, en ekko-Doppler-undersøgelse og udfyldte et specifikt spørgeskema, hvor de blev spurgt, om de nogensinde var blevet diagnosticeret med forhøjet blodtryk9 , og hvilken type medicin de havde fået ordineret. Blodtrykket blev også taget for hver patient (til brug for senere beregninger); de, der opfyldte de diagnostiske kriterier for højt blodtryk, blev betragtet som hypertensive.
Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af de relevante revisionsudvalg eller de etiske komitéer i hvert center. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med de retningslinjer for klinisk praksis og etiske standarder vedrørende eksperimenter på mennesker, der er fastsat i Helsinki-erklæringen. Alle patienter gav deres skriftlige, informerede samtykke til at deltage. Ved undersøgelsens afslutning var der fuldstændige data til rådighed for 202 patienter.
De vigtigste kardiologiske sygdomme, der blev diagnosticeret, var iskæmisk hjertesygdom (n=31), klapsygdom (n=7), dilateret kardiomyopati (n=3) og medfødte hjertesygdomme (n=1). Hos 72 patienter blev der diagnosticeret hypertension, og de blev behandlet (58 % med angiotensinkonverterende enzymhæmmere, 42 % med calciumantagonister, 32 % med diuretika og 11 % med betablokkere). Af disse patienter fik 63,7 % monoterapi, 33,4 % fik 2 lægemidler, og 2,9 % fik 3. Desuden blev alle patienters funktionsklasse bestemt i henhold til kriterierne fra New York Heart Association (NYHA) (tabel 1). Det blev konstateret, at 31 patienter havde diabetes mellitus, og 37 blev diagnosticeret med andre sygdomme. Af de 202 patienter, der gennemførte undersøgelsen, var 73 overvægtige (body mass index >30 kg/m2).
Analyse af NT-proBNP-niveauer
Blodprøver (i EDTA) blev udtaget ved venepunktur, efter at patienterne havde ligget i rygliggende stilling i mindst 30 minutter. Prøverne blev adskilt i deres komponentfraktioner ved centrifugering i Eppendorf-rør, inden de blev transporteret til laboratoriet med henblik på analyse. Koncentrationen af NT-proBNP i EDTA-plasma blev bestemt i duplikat (og blind) ved immunoenzymatisk in vitro-analyse ved hjælp af et ELISA-kit (Roche Diagnostics);12 resultaterne er udtrykt i pg/mL (måleinterval 0-2069 pg/mL).
Echokardiografisk undersøgelse
Denne del af undersøgelsen blev udført ved hjælp af en række standard ekkokardiografisystemer (de systemer, der var tilgængelige på de 10 deltagende hospitaler). Alle var udstyret med 2,5 MHz transducere. Billederne og Doppler-sporene blev optaget på videobånd med henblik på centraliseret analyse (blind for resultaterne af andre undersøgelser).
Alle todimensionelle billeder, Doppler-spektret og farvedoppler, blev analyseret ved hjælp af et edb-system (EcoDat; Software Medicina S.A.). Gennemsnitsværdierne for hver Doppler-variabel blev beregnet for 4 hjertecyklusser hos hver patient.
Mitralklappens strømningsudbredelseshastighed (Vp) blev bestemt som tidligere beskrevet,13 idet værdien 45 cm/s blev anvendt som et grænsepunkt for diagnosen diastolisk dysfunktion. A- og E-bølgerne i den transmitrale flowhastighed blev målt med pulserende Doppler , og E/A-forholdet blev beregnet. Areal-længde-metoden blev anvendt til at beregne ejektionsfraktionen (EF) (100x(/end diastolisk volumen). Grænseværdien for systolisk dysfunktion blev fastsat til 50 %.14 Den venstre ventrikulære masse blev bestemt som tidligere beskrevet.15
Intraobservatør- og interobservatørvariabiliteten for Vp var henholdsvis 7,2 ± 8,0 % og 8,0 ± 8,0 % (den absolutte forskel divideret med middelværdien af alle målinger).
Statistisk analyse
Resultaterne er udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse (SD), undtagen for NT-proBNP (ikke-symmetrisk fordeling), som er udtrykt som median plus interval. Der blev skelnet mellem to grupper af patienter: dem med og dem uden en diagnose af forhøjet blodtryk. Student t-testen for uafhængige stikprøver blev anvendt til at sammenligne kontinuerlige, normalfordelte variabler. Fisher exact-testen blev anvendt til at sammenligne kvalitative uafhængige variabler. Mann-Whitney U-testen blev anvendt til at sammenligne NT-proBNP-værdierne hos de hypertensive og ikke-hypertensive patienter.
Når patienter med systolisk – og senere diastolisk – dysfunktion blev udelukket, blev Mann-Whitney U-testen igen anvendt til at sammenligne NT-proBNP-niveauerne hos de hypertensive og ikke-hypertensive patienter.
Alle statistiske beregninger blev udført ved hjælp af Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Signifikansen blev fastsat til P
RESULTATER
For populationen som helhed var gennemsnitsværdierne for NT-proBNP, Vp, EF og LV-masseindekset henholdsvis 88 (0-2586) pg/mL, 60±19 cm/s, 63±8 % og 112±47 g/m2.
Fordelingen af patienter med en diagnose af et eller andet hjerteproblem på tværs af de hypertensive og ikke-hypertensive grupper var: iskæmisk hjertesygdom–hypertensive 48 %, ikke-hypertensive 52 %–, klapsygdom –hypertensive 43 %, ikke-hypertensive 57 %–, dilateret kardiomyopati–hypertensive 33 %, ikke-hypertensive 67 %–; 1 patient med højt blodtryk fik stillet diagnosen med en medfødt hjertesygdom. Ifølge de kliniske og ekkokardiografiske undersøgelser havde 50 % af patienterne dyspnø af ikke-kardiel oprindelse.
Patienter med diagnosen højt blodtryk (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9%, LV-masseindeks=127±45 g/m2) viste sig at have højere NT-proBNP-niveauer end patienter med normalt blodtryk (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8%, LV-masseindeks=105±47 g/m2): 123 pg/mL sammenlignet med 77 pg/mL; P
Når patienter med venstre ventrikulær systolisk dysfunktion blev udelukket (EF50%), og de hypertensive og ikke-hypertensive patienter blev sammenlignet (hypertensive patienter: n=65, Vp=59±19 cm/s; ikke-hypertensive patienter n=114, Vp=63±19 cm/s), viste det sig igen, at patienterne med højt blodtryk havde højere NT-proBNP-niveauer (119 sammenlignet med 72 pg/mL hos ikke-hypertensive patienter; PP=NS).
Sammenligningen af NT-proBNP-niveauer mellem hypertensive og ikke-hypertensive patienter med hensyn til ætiologisk gruppe viste, at de uden kardiologisk diagnose, men med højt blodtryk (n=52) havde højere plasma NT-proBNP-niveauer end de med normalt blodtryk (n=108) (34 pg/mL sammenlignet med 19 pg/mL; P P P
I patienter med klapsygdom (n=7) viste det sig, at hypertensive patienter havde et gennemsnitligt NT-proBNP-niveau på 228 (125-316) pg/m, mens de med normalt blodtryk havde 50 (28-84) pg/mL (P P P
I patienter med iskæmisk hjertesygdom (n=31) sås ingen signifikante forskelle i NT-proBNP-niveauet mellem dem, der var hypertensive og dem, der ikke var det.
Det lille antal patienter med dilateret kardiomyopati (n=3) betød, at der ikke kunne foretages sådanne sammenligninger.
DISKUSSION
Det natriuretiske peptidsystem bliver mest aktivt, når der er ventrikeldysfunktion. For nylig er det blevet bekræftet, at af alle de undersøgte neurohormoner er de kardiale natriuretiske peptider de bedste prædiktorer for morbiditet og mortalitet hos AMI-patienter (når de måles i den subakutte fase) og hos patienter med kronisk hjertesvigt.2,16 Disse peptider har en fremragende negativ prædiktiv kraft, især hos højrisikopatienter. En stigning i BNP-værdierne er tilstrækkelig til at retfærdiggøre yderligere undersøgelser.2 Desuden er de natriuretiske peptider nyttige i forbindelse med styring af behandlingen og til overvågning af sygdomsforløbet hos patienter med hjertesvigt. De kan også anvendes til risikostratificering med hensyn til hjertesvigt og myokardieinfarkt.2,17 Høje plasmaværdier af NT-proBNP er også forbundet med øget vægstress (som er direkte relateret til ventrikeltryk) –og højt blodtryk er en almindelig årsag til øget vægstress i venstre ventrikel.10 Højt blodtryk rammer mere end halvdelen af alle ældre mennesker, og dets prævalens fortsætter med at stige med alderen.7 Da hjertesvigt og hypertension ofte forekommer samtidig, undersøgte denne undersøgelse plasmakoncentrationerne af NT-proBNP i en population med dyspnø; de med og uden en diagnose af forhøjet blodtryk blev sammenlignet i betragtning af den kliniske og epidemiologiske betydning af eventuelle fund.
Resultaterne viser, at plasma NT-proBNP-niveauerne er højere hos patienter med forhøjet blodtryk sammenlignet med dem uden en sådan diagnose. Fordelingen af patienter med hjertesygdomme mellem de hypertensive og de ikke-hypertensive patientgrupper var ens. Da systolisk dysfunktion er forbundet med forhøjede NT-proBNP-niveauer18 , blev disse patienter udelukket i anden fase af analysen, og det blev konstateret, at hypertensive patienter stadig viste høje niveauer af peptidet. I et tredje trin blev de patienter med diastolisk dysfunktion (en anden potentiel årsag til høje NT-proBNP-niveauer – se Lubian et al19) udelukket fra analysen.13 Lubian et al19 fandt forhøjede NT-proBNP-niveauer hos patienter med diastolisk dysfunktion, men normal systolisk funktion, men forskellene mellem hypertensive og ikke-hypertensive patienter forsvandt. Dette viser, at peptidniveauerne hos de nuværende hypertensive patienter steg på grund af ændringer i den diastoliske funktion. Med andre ord stiger NT-proBNP-niveauerne hos patienter med dyspnø og højt blodtryk sandsynligvis på grund af diastolisk dysfunktion.20,21
Mange Doppler-indekser anvendes til at beskrive diastolisk dysfunktion, men i det foreliggende arbejde blev et Vp på 45 cm/s anvendt som grænseværdi for diastolisk dysfunktion (som beskrevet af García et al13). I modsætning til andre indeks er Vp en velkendt Doppler-variabel, der er forbundet med venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion.22 Desuden afspejler Vp ændringer i afslapning, distensibilitet og stivhed, og dens fluktuationer er samtidige med ændringer i andre variabler (tabel 2). I det foreliggende arbejde blev Vp-resultaterne desuden fundet meget reproducerbare.
Med hensyn til EF blev 50%-niveauet anvendt som grænseværdi for systolisk dysfunktion: litteraturen viser en værdi på 14 Selv om den registrerede gennemsnitlige EF var acceptabel, skal man huske på, at kun ca. 50% af patienterne havde dyspnø af kardiel oprindelse, og det var ikke muligt at bekræfte erklæringerne fra de resterende patienter, når der blev udført specifikke tests (NYHA). Desuden er der ingen tvivl om, at selv om EF i klinisk praksis anvendes som en absolut værdi (på trods af at der ved diagnosticering af systolisk dysfunktion i venstre hjertekammer skal vælges et grænsepunkt), er der ingen tvivl om, at det er en relativ værdi for hvert enkelt hjerte, og at små reduktioner i en patients EF (sammenlignet med tidligere målinger) kan fortolkes som systolisk dysfunktion. I en generel population af ældre patienter (som dem i denne undersøgelse) kan der både forekomme ændringer i den systoliske og diastoliske funktion. Dette kan føre til ændringer i symptomernes sværhedsgrad, uden at dette afspejles i EF-målingerne i hvile.23
Det udstyr, der blev anvendt til registrering af NT-proBNP-niveauerne, var af første generation, og resultaterne viste et bredt spænd fra 0-2586 pg/mL. Den nedre detektionsgrænse har muligvis ikke været tilstrækkelig følsom – deraf målingerne på 0 pg/mL. Ikke desto mindre viser disse resultater, at værdierne er i overensstemmelse med de velvaliderede Doppler-indekser, og den statistiske analyse understøtter de konklusioner, der kan udledes af resultaterne. Værdierne i et interval, der overlejrer en gruppe på en anden i den generelle befolkning, ville ikke eksistere, når der er tale om en individuel patient.
For ikke-hypertensive patienter med en EF>50 og en Vp på >45 cm/s varierede NT-proBNP-værdierne fra 0-997 pg/mL–en højere værdi, end man kunne forvente. Dette kunne skyldes mitral- eller aortaflukning hos nogle patienter, som stadig har en god ventrikelfunktion, men som viser et øget venstre ventrikelvolumen.24,25
Den anvendte statistiske analyse skulle have været tovejs ANOVA, hvor man ville have undersøgt virkningen af tilstedeværelsen eller fraværet af forhøjet blodtryk på forekomsten af systolisk eller diastolisk dysfunktion.26 Under optimale forhold ville de opnåede resultater have været mere slagkraftige. Da fordelingen imidlertid ikke var normal, var tovejs ANOVA umulig, og den ovenfor beskrevne procedure blev valgt.
Sammenfattende viser dette arbejde, at hypertensive personer i en generel befolkning har højere NT-proBNP-niveauer end personer med normalt blodtryk. Denne forskel opretholdes, når patienter med systolisk dysfunktion fjernes fra analysen. Når de med tegn på både systolisk og diastolisk dysfunktion fjernes, ses der imidlertid ingen signifikante forskelle mellem hypertensive og ikke-hypertensive patienter. Det forhold, at NT-proBNP-niveauerne var højere i den hypertensive population med dyspnø (hovedsagelig på grund af ændringer i den diastoliske funktion), kan skabe forvirring, som kan reducere NT-proBNP’s specificitet ved diagnosticering af hjertesvigt. Disse resultater bør tages i betragtning i kliniske og epidemiologiske undersøgelser, hvor der er patienter med hjertesvigt og forhøjet blodtryk. Den foreliggende undersøgelse kan danne grundlag for brugen af NT-proBNP-niveauer i forbindelse med kontrol af behandling og overvågning af patienter med forhøjet blodtryk.
Fuld engelsk tekst er tilgængelig på: www.revespcardiol.org
FORKORTELSER
NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.
PANES: Estudio Prevalence of Angina in Spain study (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: venstre ventrikel.
Vp: mitralklappens flowpropagationshastighed.
EF: ejektionsfraktion.
E/A: E/A-bølgeforholdet mellem E og A-bølgen i den transmitrale flowhastighed.
Dette projekt blev finansieret af Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, projekt FIS 01/0943.